El Centro Médico Sourasky descubre mutaciones en el gen CARD14 que causan pitiriasis rubra pilaris, hallazgo publicado en 2012.
Descubrimiento clave en el Centro Médico Sourasky sobre CARD14
Investigadores israelíes del Centro Médico Sourasky en Tel Aviv identificaron en 2012 mutaciones en el gen CARD14 como causa de la pitiriasis rubra pilaris (PRP), una enfermedad rara de la piel caracterizada por placas eritematosas, pápulas foliculares y queratodermia palmoplantar. El estudio, liderado por el Profesor Eli Sprecher, jefe del Departamento de Dermatología, se publicó en el American Journal of Human Genetics. Las mutaciones en CARD14 generan una sobreactivación del factor nuclear kappa B (NF-kB), desencadenando inflamación cutánea anormal. Este hallazgo marcó un avance en la comprensión de la base genética de la PRP familiar, una condición que afecta aproximadamente a una de cada 5,000 personas con enfermedades cutáneas.
El equipo de investigación, que incluyó a Dana Fuchs, estudiante de doctorado, y colaboradores como Ofer Sarig, Noam Shomron de la Universidad de Tel Aviv, Maurice van Steensel de la Universidad de Maastricht, Jouni Uitto de la Universidad Thomas Jefferson, Philip Fleckman de la Universidad de Washington y Gabriele Richard de GenDx, empleó análisis de vinculación genética, secuenciación de exomas y cribado de genes candidatos. Identificaron tres mutaciones heterocigotas en CARD14: c.467T>C, c.412_414delGAG y c.349+1G>A, localizadas en el cromosoma 17q25.3, una región asociada también con la psoriasis.
La PRP se presenta en seis formas, siendo el tipo V, o juvenil atípico, el asociado con la forma familiar. Este tipo se manifiesta desde el nacimiento o la infancia y persiste de por vida. Las mutaciones en CARD14 alteran la regulación de NF-kB, una proteína que controla genes de respuesta inmune e inflamación, lo que provoca placas cutáneas características. La herencia autosómica dominante de la PRP familiar implica que una sola copia del gen mutado es suficiente para causar la enfermedad, aunque con penetrancia incompleta, ya que no todos los portadores desarrollan síntomas.
El estudio demostró que CARD14 se expresa específicamente en la piel, lo que llevó a los investigadores a reconsiderar el papel de la piel en enfermedades inflamatorias. “La piel no es solo una víctima pasiva de la activación inmune anormal, sino que puede desempeñar un papel primordial”, afirmó Eli Sprecher. Este enfoque cambió la perspectiva tradicional que centraba la inflamación cutánea en el sistema inmunológico.
Datos clave sobre la pitiriasis rubra pilaris y el gen CARD14
- La pitiriasis rubra pilaris afecta a 1 de cada 5,000 personas con enfermedades cutáneas en Reino Unido.
- El gen CARD14 está ubicado en el cromosoma 17q25.3 y codifica una proteína que activa NF-kB.
- Mutaciones identificadas: c.467T>C, c.412_414delGAG y c.349+1G>A, todas heterocigotas.
- La PRP familiar tiene herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta.
- El descubrimiento vincula la PRP familiar con la psoriasis, ambas causadas por mutaciones en CARD14.
Conexión genética entre PRP y psoriasis
El descubrimiento estableció que la PRP familiar es alélica a la psoriasis familiar, ya que ambas enfermedades comparten mutaciones en CARD14. Un estudio previo en 2012, también publicado en el American Journal of Human Genetics, identificó mutaciones en CARD14 en pacientes con psoriasis, lo que sugiere una vía genética común. Esta conexión abrió la posibilidad de tratamientos dirigidos a la señalización de NF-kB para ambas condiciones. Sin embargo, las mutaciones en CARD14 no se han encontrado en casos esporádicos de PRP, lo que indica que factores genéticos y ambientales adicionales podrían estar involucrados.
La investigación utilizó cuatro familias no relacionadas con PRP autosómica dominante. En una de ellas, solo se tuvo acceso al ADN de dos individuos afectados. Los participantes dieron su consentimiento informado, y el diagnóstico se basó en características clínicas e histopatológicas, como placas eritematosas con áreas de piel normal, taponamiento folicular y queratodermia palmoplantar. La histopatología mostró parakeratosis alternante, acantosis y un infiltrado dérmico mononuclear.
El análisis genético combinó vinculación genética con secuenciación de exomas y cribado de genes candidatos. Inicialmente, se mapeó la PRP al locus 17q25.3, coincidente con el locus de susceptibilidad a la psoriasis (PSORS2). La secuenciación identificó mutaciones en CARD14 que alteran aminoácidos altamente conservados, como p.Leu156Pro y p.Glu138del. Estas mutaciones provocan un aumento en los niveles de CARD14 y la activación de la proteína p65 en la piel de los afectados.
En 2019, un estudio en una familia china, publicado en el Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology, identificó una nueva mutación en CARD14: c.2263C>T, que provoca la pérdida completa del dominio GuK de la proteína. Esta mutación, la primera de tipo nonsense reportada, causó fenotipos variables en la familia, desde graves a leves, a pesar de compartir la misma mutación.
Implicaciones para el diagnóstico y tratamiento
El hallazgo de mutaciones en CARD14 permite el desarrollo de pruebas genéticas para la PRP familiar. Laboratorios como IVAMI ofrecen detección de mutaciones mediante amplificación por PCR y secuenciación de los exones de CARD14, utilizando muestras de sangre con EDTA o tarjetas con sangre desecada. Estas pruebas son cruciales para identificar portadores y facilitar el diagnóstico temprano, especialmente en familias con antecedentes de la enfermedad.
La conexión entre PRP y psoriasis sugiere que los tratamientos dirigidos a la vía de NF-kB podrían ser efectivos. Aunque no se han desarrollado terapias específicas basadas en este hallazgo, el entendimiento de la base genética abre la puerta a enfoques personalizados. Actualmente, la PRP se trata con retinoides, corticosteroides o inmunosupresores, pero los resultados varían según el tipo y la gravedad de la enfermedad.
Estudios posteriores han explorado el papel de CARD14 en otros contextos. Un artículo de 2015 en ScienceDirect señaló que las mutaciones en CARD14 promueven el mosaicismo revertiente, un fenómeno de “terapia genética natural” donde mutaciones patogénicas se revierten espontáneamente en células somáticas. Este proceso ocurre principalmente mediante recombinación homóloga bajo estrés de replicación, lo que sugiere un papel único de CARD14 en la reparación del ADN.
La investigación del Centro Médico Sourasky destaca el liderazgo de Israel en genética médica. Otros estudios en el país han abordado condiciones como la adermatoglifia y miocardiopatía hipertrófica, consolidando a Tel Aviv como un centro de innovación en investigación genética. El trabajo en CARD14 continúa, con esfuerzos para entender cómo estas mutaciones generan las características específicas de la PRP y cómo pueden traducirse en terapias efectivas.
