Imagínese que un corazón joven y sano recibiera cuidados que le permitieran recuperarse décadas después de una lesión potencialmente mortal.
Esto parece bastante improbable porque, a pesar de ser la primera o segunda causa de muerte en humanos (por detrás del cáncer), los trastornos cardiovasculares no suelen considerarse algo que pueda evitarse con cuidados preventivos.
Hasta hace poco, el profesor Eldad Tzahor, cuyo equipo del Instituto Weizmann de Ciencias de Rehovot estudia la regeneración del tejido cardíaco, lo consideraba ciencia ficción.
Sin embargo, ahora que él y sus compañeros de laboratorio han activado un proceso molecular en corazones de ratón sanos, estos ratones son resistentes a nuevos infartos, incluso los que se producen meses después. Los ratones sanos que se sometieron al tratamiento profiláctico se recuperaron más rápidamente de una lesión cardiaca posterior.
¿Cuándo podrá la gente utilizar este procedimiento?
Los científicos subrayaron que pasarán muchos años antes de que el método pueda utilizarse en personas. Sin embargo, su investigación, publicada recientemente en la prestigiosa revista Nature Cardiovascular Research, ha cambiado nuestra forma de pensar sobre la capacidad de regeneración del corazón y quizá de otros órganos, y sobre cómo podría mejorarse mediante una intervención médica.
“Se trata de una prueba de concepto”, comenta Tzahor, “que abre nuevas vías de investigación para tratar el corazón no sólo después de que se produzca el daño, sino desde un punto de vista preventivo que aumente el potencial de recuperación de una lesión incluso antes de que empiece el daño”.
La investigación se llevó a cabo en ratones modificados genéticamente cuyos cardiomiocitos -las células que forman el tejido muscular del corazón- sobreexpresan un gen que provoca la división celular en ratones y otros mamíferos, incluidos los humanos. El Dr. Avraham Shakked fue el autor principal del estudio. Se llevó a cabo en el laboratorio de Tzahor, en la división de biología celular molecular de Weizmann. Los científicos del grupo de Tzahor habían descubierto previamente que el gen ERBB2 impulsa la división celular en los cardiomiocitos, un descubrimiento sorprendente dado que estas células pierden su capacidad de multiplicarse alrededor del momento del nacimiento.
A través de un proceso conocido como diferenciación, explicó Shakked, “nuestras células reciben sus diversas tareas -neuronas, córnea, músculo cardiaco y similares- durante el desarrollo fetal. Está representado por un espectro, en el que las células madre indiferenciadas de un extremo pueden dividirse y producir numerosos tipos de células, mientras que los cardiomiocitos diferenciados del otro extremo son células altamente especializadas que ya no pueden dividirse. Aunque cumplen bastante bien su función, el tejido del que están formados no se regenera espontáneamente”.
Esta es una de las principales causas de la devastación provocada por los eventos cardíacos. En los infartos se destruye un gran número de cardiomiocitos y, como el organismo no puede regenerarlos, incluso los supervivientes suelen sufrir alteraciones de la función cardiaca.
En experimentos anteriores, el equipo de Tzahor había logrado provocar la división de los cardiomiocitos activando rápidamente el ERBB2 en estas células, pero la función cardiaca total empeoró temporalmente en lugar de mejorar de inmediato. Esto se debió a que los cardiomiocitos que expresaban ERBB2 se desdiferenciaron, es decir, volvieron a un estado menos especializado, más parecido al de un corazón fetal. Como resultado, no podían contraerse tanto, lo que es necesario para una función cardiaca saludable. Sin embargo, una vez interrumpida la sobreexpresión, los cardiomiocitos se rediferenciaron, es decir, volvieron a ser altamente especializados, y la función cardiaca aumentó.
Los científicos querían saber qué les ocurre a los corazones que han sido “rejuvenecidos” por el ERBB2 y con qué precisión se rediferencian y reanudan su función normal una vez desactivado el gen. El funcionamiento de estos corazones era idéntico al del grupo de control, pero Shakked observó algunas variaciones notables en la expresión génica de las dos poblaciones.
Fue inesperado e intrigante, recordó. “Pensábamos que una vez desactivado el ERBB2 en los cardiomiocitos, todo volvía a la normalidad. Sin embargo, tras la activación de ERBB2, observamos un patrón genético distinto, con ciertos genes que mostraban sobreexpresión y otros que mostraban subexpresión. Dicho de otro modo, descubrimos impactos duraderos”.
Shakked y Tzahor se preguntaron si la expresión de ERBB2 podría ajustarse para mejorar la función cardiaca después de hacer este descubrimiento. Tzahor continuó: “Eso nos llevó a creer que ERBB2 no era simplemente un interruptor que impide la diferenciación, sino también un componente de un sistema que puede hacer que el corazón sea más flexible y joven”.
Los científicos realizaron sus estudios anteriores sobre ERBB2 en la secuencia opuesta para comprobar esta teoría. Activaron el ERBB2 en ratones sanos durante unas semanas antes de volver a desactivarlo, en lugar de activarlo en ratones dañados para provocar la división de sus cardiomiocitos. A continuación, los científicos estudiaron cómo respondían los corazones de esos ratones a las lesiones. Los ratones a los que se había inducido la sobreexpresión de ERBB2 se recuperaron, pero otros ratones no. Nos quedamos boquiabiertos cuando vimos las cifras, comentó Tzahor. “Con esos ratones, habíamos descubierto una fuente cardiaca de la juventud, un método revolucionario para rejuvenecer y fortalecer el corazón”.
Los científicos están estudiando una serie de teorías sobre los procesos por los que una sobreexpresión temporal de ERBB2 podría ayudar a los ratones a sobrevivir a posibles lesiones cardiacas. Una teoría es que el gen desencadena una cadena de acontecimientos que hace posible que más cardiomiocitos sobrevivan a la falta de oxígeno que caracteriza a los ataques cardiacos y que es especialmente dañina para los cardiomiocitos.
También demostraron cómo el proceso de rediferenciación de los cardiomiocitos está impulsado por un bucle de retroalimentación negativa. Como normalmente no quiere células que no hagan más que dividirse, como las cancerosas, el organismo se asegura de que se produzca la diferenciación, según Tzahor. “Por esta razón, el ERBB2 activa simultáneamente genes que provocan la diferenciación y desvía a los cardiomiocitos de su curso natural de diferenciación. Hay salvaguardas y contrapesos. Las células cardíacas desdiferenciadas no habrían podido rediferenciarse en cardiomiocitos sanos de no ser por este mecanismo”.
Los científicos descubrieron que un ratón al que se le había activado momentáneamente el ERBB2 a los tres meses de edad se recuperó de una lesión cardiaca importante cinco meses después. Esto es análogo a que una persona de 18 años reciba un tratamiento que le permita sobrevivir a un infarto a los 50, si lo trasladamos a años humanos. gritó Tzahor.
Sin embargo, este tipo de tratamiento está actualmente muy lejos de ser apropiado para los humanos. Tzahor continúa: “Estamos reduciendo la función de los cardiomiocitos para permitir su recuperación en el futuro. Desde un punto de vista clínico, se trata de una acción draconiana y dura. Sin embargo, nuestra investigación puede acabar dando lugar a una estrategia para tratar a las personas con alto riesgo de infarto antes incluso de que se produzcan estos episodios”.