Expertos en genética de la Universidad de Tel Aviv (TAU) han descubierto un nuevo factor de riesgo genético de la degeneración macular de aparición en la edad adulta (DMAE), lo que amplía nuestros conocimientos sobre la causa más frecuente de discapacidad visual en las personas mayores.
Los profesores Ran Elkon y Ruth Ashery-Padan publican sus hallazgos en el último número de PLOS Biology combinando un mapa de localizaciones reguladoras de genes con loci asociados a enfermedades (determinados genes de un cromosoma). “El módulo regulador transcripcional LHX2-OTX2 gobierna el desarrollo del epitelio pigmentado de la retina y subyace al riesgo genético de degeneración macular asociada a la edad” fue el título utilizado.
¿Qué provoca la degeneración macular en los adultos?
El epitelio pigmentado de la retina (EPR), una capa de tejido situada entre los fotorreceptores que reciben la luz y la coriocapilar, que suministra nutrientes a la retina, es el origen de la DMAE. El EPR desempeña un papel crucial en la DMAE, por lo que los autores empezaron investigando el factor de transcripción LHX2, esencial para la formación del EPR según la investigación del equipo en ratones mutantes.
La mayoría de los genes afectados estaban regulados a la baja cuando se suprimía la actividad de LHX2 en el EPR generado a partir de células madre humanas, lo que indicaba que la función de LHX2 era probablemente la de un activador transcripcional, que se unía a sitios reguladores del genoma para potenciar la actividad de otros genes.
Los geenos afectados mapeados
Los investigadores descubrieron que OTX2, uno de los genes dañados, se coordinaba con LHX2 para controlar varios genes del EPR. Al cartografiar las regiones genómicas en las que OTX2 y LHX2 pueden unirse, descubrieron que el 68% de estas regiones (864 sitios en total) también estaban ocupadas por OTX2, lo que indica que probablemente cooperan para potenciar la actividad de un número considerable de genes importantes en el desarrollo y la función del EPR.
Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés), que encuentra variaciones en la secuencia del genoma entre individuos (conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP, por sus siglas en inglés) que coocurren con enfermedades, es una técnica típica para descubrir genes que puedan contribuir a una enfermedad. La DMAE ha sido objeto de numerosas investigaciones de este tipo en el pasado, aunque un GWAS no puede identificar por sí solo el mecanismo causante de la DMAE. Para centrarse en los cambios que influían en la unión de los factores de transcripción y que, por tanto, podían contribuir a la enfermedad, los investigadores de este caso compararon sus datos de unión de LHX2/OTX2 con los de GWAS.
La región promotora de un gen llamado TRPM1, que anteriormente se había relacionado con la DMAE, contenía uno de esos sitios de unión. Los investigadores descubrieron que la variante de secuencia en ese lugar modificaba la fuerza de unión de LHX2; la denominada versión C se unía a él con más fuerza que la versión T, y la actividad del gen TRPM1 era mayor cuando estaba presente el alelo C en lugar del alelo T.
Los hallazgos del estudio sugieren que el elevado riesgo de DMAE previamente reconocido asociado a la mutación descubierta en el GWAS estaba causado por una disminución de la unión del factor de transcripción LHX2 al promotor del gen TRPM1, lo que a su vez provocaba una disminución de la actividad de este gen. Investigaciones anteriores habían demostrado que las mutaciones de este gen también provocan deficiencias visuales, ya que el gen produce un canal iónico de membrana.
Los autores escriben que su investigación “demuestra cómo la delineación de reguladores transcripcionales específicos de tejido, sus ubicaciones de unión en el genoma y sus redes de regulación génica descendente pueden aportar información sobre la patogénesis de una enfermedad compleja”.
Los resultados muestran un módulo regulador formado por LHX2 y OTX2 que regula el crecimiento y mantenimiento del epitelio pigmentado de la retina, un tejido crucial para la función visual, continuó Ashery-Padan. Los hallazgos genómicos conectan además la genética de la extendida y compleja enfermedad DMAE con las áreas genómicas conectadas por los dos factores de desarrollo.