Poco después de que el COVID-19 golpeara Milán (Italia) a principios de 2020 con efectos devastadores, Paolo Fiorina, endocrinólogo de la Università degli Studi di Milano, se dirigía a su lugar de trabajo en el Hospital Sacco cuando una patóloga del lugar se puso en contacto con él para informarle de los pacientes que había examinado y que habían muerto recientemente a causa de la enfermedad. Todos los fallecidos -no sólo los diabéticos- tenían altos niveles de azúcar en sangre, lo que se conoce como hiperglucemia. Fiorina dice que lo primero que pensó fue que debía de haber un error. «Los pacientes diabéticos son más propensos a morir de COVID-19 en comparación con los no diabéticos, así que pensé que ésta podría ser la causa», explica, pero eso no explicaría por qué los individuos metabólicamente sanos también habían sido hiperglucémicos cuando murieron.
Fiorina revisó los expedientes de los pacientes fallecidos y comprobó las historias clínicas de otras personas ingresadas en el hospital con COVID-19, y pronto se dio cuenta de que un número inesperadamente elevado de ambos tenía niveles de azúcar en sangre anormalmente altos. Algunos de ellos disponían de historiales médicos anteriores a su ingreso por COVID-19, y éstos no mostraban, por lo general, ningún signo de diabetes o prediabetes, condiciones asociadas a la desregulación del azúcar en sangre. «Así que empezamos a pensar en una posible relación entre el COVID-19 y la disglucemia o las anomalías glucometabólicas», afirma Fiorina.
Eso llevó a la publicación de un estudio en mayo de 2021 que informaba sobre una cohorte de 551 personas ingresadas en el hospital de Fiorina con COVID-19; casi la mitad tenía niveles de azúcar en sangre superiores a los normales. Incluso entre el 27 por ciento de los pacientes que tenían niveles normales de azúcar en la sangre, el seguimiento posterior reveló que algunos de ellos mostraron cambios en su control de azúcar en la sangre con el tiempo después de recuperarse de COVID-19.
Fiorina y sus colegas son sólo un grupo entre muchos otros en todo el mundo que han relacionado la COVID-19 y la diabetes. Numerosos estudios sugieren ahora que, además de que la diabetes está vinculada a los peores resultados de la COVID-19, la infección por el SARS-CoV-2 puede estar desencadenando una nueva diabetes, incluso en personas sin factores de riesgo preexistentes. Los resultados plantean la posibilidad de que la pandemia pueda provocar un peligroso y costoso aumento de la frecuencia de una enfermedad crónica cuya prevalencia ya se disparaba en todo el mundo antes de la actual pandemia.
Seguimiento de los nuevos casos de diabetes derivados de la pandemia
Ziyad Al-Aly, jefe de investigación y desarrollo del Sistema de Atención Sanitaria de VA Saint Louis, en Missouri, fue el primero en ser alertado de la posible relación entre el COVID-19 y la diabetes por los informes de los pacientes. Incluso en los primeros meses de la pandemia, las personas que se habían recuperado de la COVID-19 volvían a la clínica describiendo los síntomas que ahora se etiquetan como COVID larga, como niebla cerebral, fatiga y dolor muscular. Pero algunos también mostraban síntomas de trastornos metabólicos, como enfermedades cardíacas y diabetes. Al-Aly y sus colegas decidieron investigar más a fondo. Para hacerlo con eficacia, necesitaban un grupo de control expuesto a las mismas condiciones de la pandemia -por ejemplo, los cierres, el estrés y la falta de ejercicio- pero que no hubiera recibido COVID-19.
La investigación del grupo, publicada el mes pasado y en la que participaron más de 180.000 personas que contrajeron la COVID-19 y 4,1 millones de controles, reveló que la COVID-19 está asociada a un riesgo un 40% mayor de aparición de diabetes en el año siguiente a la infección. Esto se traduce en más de un nuevo caso adicional de diabetes por cada 100 casos de COVID-19.
«Si se empieza a contextualizar lo que podría significar el uno o el dos por ciento de personas con COVID-19 a nivel mundial, eso se traduce en millones y millones y millones de personas con diabetes», por encima de lo que ya eran las altas tasas de la enfermedad, dice Al-Aly. Y eso tiene importantes implicaciones sanitarias, sociales y económicas. «La diabetes es una enfermedad muy costosa de tratar y tiene ramificaciones muy serias», dice, señalando un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares, enfermedades cardíacas y oculares. «Creo que va a ser un problema serio con el que todos tendremos que lidiar».
Cómo COVID-19 puede aumentar el riesgo de diabetes
Antes de COVID-19, la diabetes era la novena causa de muerte en todo el mundo, y en 2017, un poco más del 6 por ciento de la población mundial tenía diabetes tipo 2, un trastorno en el que el cuerpo se vuelve menos sensible a la insulina que dirige el almacenamiento del exceso de azúcar en la sangre en las células como una futura fuente de energía. A diferencia de la diabetes de tipo 1, una afección autoinmune que destruye las células beta del páncreas productoras de insulina, la diabetes de tipo 2 está relacionada con factores del estilo de vida, como una mala alimentación y la falta de actividad física.
Las tasas de diabetes de tipo 2 en todo el mundo habían aumentado incluso antes de que apareciera el SARS-CoV-2, pero estudios como el de Al-Aly sugieren que el COVID-19 podría sumarse a esta tendencia.
Pero Al-Aly y sus colegas descubrieron que incluso entre las personas con muy pocos o ningún factor de riesgo de diabetes, el COVID-19 se asociaba con un mayor riesgo de desarrollar diabetes en el año posterior a su infección.
Podría ser que la elevada tasa de diabetes se debiera simplemente a que, al haber tantas personas hospitalizadas o ingresadas en el sistema sanitario durante la pandemia, el control rutinario de los niveles de azúcar en sangre como parte de su atención estaba detectando casos de diabetes y prediabetes que, de otro modo, podrían haber pasado desapercibidos durante más tiempo. Sin embargo, el estudio de Al-Aly corrigió este «sesgo de constatación» -por ejemplo, contabilizando el uso de la asistencia sanitaria entre las cohortes de COVID-19 y de control- y, aun así, mostró una tasa mucho mayor de diabetes entre los pacientes recuperados de COVID-19.
Según Paul Zimmet, investigador de diabetes de la Universidad de Monash en Melbourne (Australia), una pista sobre lo que ocurre fisiológicamente procede de las personas que ya tienen diabetes antes de contraer la COVID-19. Los estudios han demostrado que «las personas muy enfermas de COVID-19 que tienen diabetes y se administran insulina, sufren un aumento drástico de la cantidad de insulina que necesitan, porque las células de su cuerpo se vuelven resistentes a la insulina», afirma Zimmet.
Domenico Accili, director del Centro de Investigación en Diabetes y Endocrinología de la Universidad de Columbia, en Nueva York, afirma que le sorprendió el número de pacientes con COVID-19 que desarrollaron cetoacidosis diabética, un estado de niveles de azúcar en sangre peligrosamente elevados, a pesar de no tener indicios de diabetes o de un nivel anormal de azúcar en sangre antes de ingresar en el hospital.
Según Accili, esto podría esperarse en personas hospitalizadas con una infección grave, ya que el alto nivel de inflamación que se produce en esta situación reduce la capacidad de los tejidos para responder a la insulina y almacenar azúcar en la sangre. «Es bien sabido que, especialmente los pacientes de edad avanzada con… neumonía, a veces desarrollan una hiperglucemia inducida por el estrés», dice. Esto podría contribuir al desarrollo posterior de la diabetes en personas que no tenían factores de riesgo evidentes para la enfermedad, de la misma manera que las personas que padecen diabetes gestacional durante el embarazo tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 más adelante.
El mecanismo de esta hiperglucemia inducida por el estrés no está del todo claro, pero la inflamación podría ser la culpable. Una característica común de la COVID-19, y en particular de la COVID-19 grave, es una respuesta inmunitaria desbocada que da lugar a altos niveles de inflamación caracterizados por la producción de unas moléculas de señalización denominadas citoquinas. Fiorina dice que él y sus colegas encontraron en su estudio que los pacientes hospitalizados con COVID-19 grave tienen niveles extremadamente altos de una citoquina inflamatoria llamada IL-6. Las células beta productoras de insulina en el páncreas tienen muchos receptores para la IL-6, lo que podría ser la forma en que la inflamación está dañando esas células y afectando a la producción de insulina, dice. También han demostrado en un estudio reciente que la exposición de las células beta del páncreas al suero tomado de los pacientes con COVID-19 desencadena la autodestrucción de las células beta.
Otras pruebas que apoyan esta idea de que el SARS-CoV-2 tiene un efecto destructivo sobre estas células productoras de insulina provienen de la observación de Fiorina y sus colegas de que, entre los pacientes que tenían niveles elevados de IL-6 y glucosa en sangre, los que fueron tratados con tocilizumab, que se dirige al receptor de la IL-6, mostraron mayores reducciones en sus niveles de azúcar en sangre que los que no recibieron el fármaco.
Aparte de la inflamación que provoca, el SARS-CoV-2 podría desencadenar una desregulación del azúcar en la sangre en virtud de la forma en que el virus interactúa con las células, dice Al-Aly. La proteína spike de su superficie se conecta con el receptor ACE2 de la superficie de la célula huésped. Este receptor se encuentra en todo el cuerpo, pero, lo que es importante, también en la superficie de las células beta. «Esa interacción de la proteína de la espiga con el receptor ACE2 en la superficie de las células beta pancreáticas podría perjudicar de algún modo la secreción de insulina y todas las secuencias descendentes que podrían conducir al fenotipo de la diabetes», postula Al-Aly.
Charlotte Steenblock, que estudia las respuestas celulares al estrés en la Clínica Universitaria Carl Gustav Carus de Dresde (Alemania), y sus colegas demostraron el año pasado que el virus SARS-CoV-2 se había extendido por todo el páncreas, incluso en las células beta, en pacientes que habían fallecido por COVID-19. Los investigadores también encontraron pruebas que sugerían que las células productoras de insulina habían sufrido una muerte celular preprogramada en respuesta a la infección. Aunque sólo disponían de información clínica incompleta sobre los pacientes, los datos sugerían que los que tenían mayores niveles de azúcar en sangre tenían mayores niveles de virus en sus páncreas y más receptores ACE2 en las células pancreáticas.
Pero Steenblock señala que esto no era un patrón consistente. Algunos pacientes con alto nivel de azúcar en sangre que murieron tenían niveles bajos de receptores ACE2, dice, mientras que en otros ocurría lo contrario. Recuerda a una paciente obesa que sucumbió muy rápidamente a la infección; «tenía una expresión realmente alta de ACE2, pero también se podía ver una gran cantidad de virus en todo su cuerpo». Los resultados sugieren, según Steenblock, que la concentración de receptores ACE2 está relacionada con el riesgo y la gravedad de la hiperglucemia en algunos pacientes con COVID-19 grave y mortal, pero no es la única pieza del rompecabezas de la COVID-19 y la diabetes.
La pandemia no sólo ha puesto de manifiesto la influencia de la infección por el SARS-CoV-2 en el riesgo de diabetes, sino que también ha mostrado la importancia de tratar eficazmente la diabetes existente. «Los diabéticos bien controlados no entran en la sala de COVID-19», dice Accili, y los niveles altos de azúcar en sangre se traducen en peores resultados de COVID-19. «Es la hiperglucemia, o el estrés asociado a ella, o el hecho de que si están mal controlados tienen más complicaciones, por lo que su función de órgano final ya está comprometida».
Fiorina sostiene que los médicos deben buscar la hiperglucemia y la diabetes en las personas con COVID-19 porque, si está ahí, se pueden utilizar diversos medicamentos para reducir el azúcar en la sangre. (Fiorina es también la fundadora y directora científica de la empresa de biotecnología centrada en la autoinmunidad Enthera, que está investigando terapias para la diabetes de tipo 1, entre otras afecciones).
Zimmet dice que lo que más le preocupa son las implicaciones a largo plazo de esta posible nueva ola de diagnósticos de diabetes tras la infección por COVID-19. «La situación de la diabetes es realmente muy, muy grave», afirma. Es sólo una faceta del gran problema del COVID, y lo que Zimmet describe como el «capítulo 2» de la historia de la pandemia. «Estamos muy, muy lejos, todavía, de estar preparados para afrontar los efectos a largo plazo de la COVID-19».