Un gen de los judíos asquenazíes causante de la enfermedad de Gaucher podría ayudarles a prevenir el desarrollo de la tuberculosis (TB).
Investigadores de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), así como de Europa y Estados Unidos, podrían haber descubierto la razón por la que los judíos asquenazíes son mucho más propensos a desarrollar el raro trastorno genético conocido como enfermedad de Gaucher. El descubrimiento podría ayudar a resolver la cuestión de si los judíos asquenazíes tienen menos probabilidades de desarrollar tuberculosis (TB).
Los investigadores de Cambridge, junto con colegas de los Países Bajos, España y Pensilvania, demuestran que los mecanismos biológicos subyacentes a la enfermedad de Gaucher también son eficaces para reducir el riesgo de infección por tuberculosis en un estudio publicado hoy en la revista Proceedings of the [US] National Academy of Sciences (PNAS) con el título “La enfermedad de Gaucher protege contra la tuberculosis”.
Describa la enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher es un trastorno metabólico que se desarrolla cuando las sustancias grasas se acumulan en determinados órganos, principalmente el hígado y el bazo, perjudicando su funcionamiento y provocando su dilatación. Además, los compuestos grasos pueden acumularse en el tejido óseo, debilitándolo y aumentando la posibilidad de fracturas. Hígado agrandado, manchas amarillas en los ojos, anemia, agotamiento, hematomas, anomalías en los movimientos oculares y problemas respiratorios son algunos de los síntomas.
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Se trata de una enfermedad hereditaria poco frecuente. Está causada por un gen GBA defectuoso y la falta de una enzima que descompone los lípidos (grasas) que se acumulan en el organismo de quienes la padecen. Cada progenitor debe transmitir un gen GBA defectuoso para que su hijo desarrolle la enfermedad de Gaucher, que es una enfermedad autosómica recesiva. Un niño que hereda un gen GBA dañado de un solo progenitor puede no presentar ningún síntoma de la enfermedad, pero será portador.
La mayoría de los individuos con enfermedad de Gaucher de tipo 1, que afecta a nueve de cada diez pacientes, son judíos asquenazíes, que tienen una alta prevalencia de portadores del gen GBA.
El descubrimiento se hizo mientras se investigaba la susceptibilidad a la tuberculosis en el diminuto y translúcido pez cebra. Esto implica que las variaciones genéticas que aumentan el riesgo de padecer la enfermedad de Gaucher también sirven como defensas frente a la tuberculosis, lo que les confiere una ventaja selectiva y hace más probable que se transmitan de padres a hijos.
El profesor Ari Zimran, fundador, director y actual médico jefe del Centro de la Enfermedad de Gaucher del Centro Médico Shaare Zedek (SZMC) de Jerusalén, reveló a The Jerusalem Post que ya había considerado esta idea en los años noventa cuando se le pidió que la comentara.
“Quería saber por qué los judíos asquenazíes padecen tantos trastornos autosómicos”, dijo la Dra. Ruth Kalai, que fue su primera estudiante de doctorado. “Llevan siglos casados y algunos fundadores tienen genes aberrantes que se han transmitido. Descubrimos que los individuos con anemia falciforme están mejor protegidos contra la malaria, lo que nos llevó a especular que los judíos asquenazíes podrían tener una ventaja selectiva”.
En la población general, la enfermedad de Gaucher afecta a uno de cada 40.000 a 60.000 recién nacidos, mientras que las tasas son entre 50 y 75 veces superiores entre los judíos asquenazíes, afectando a uno de cada 800 nacimientos. La enfermedad suele manifestarse de forma leve. Además, dos tercios de los individuos que poseen la mutación genética más prevalente en dos copias no son conscientes de ello. Tras recibir glucocerebrosidasa de Zimran, la mayor autoridad en la enfermedad, el difunto y destacado biblista Prof. Adin Steinsaltz pudo controlar su grave enfermedad de Gaucher. Zimran era la mayor autoridad mundial en esta enfermedad.
A pesar de las condiciones de hacinamiento, los portadores de la enfermedad de Tay-Sachs que eran judíos encarcelados por los nazis en guetos europeos tenían menos probabilidades de contraer tuberculosis, según una investigación sobre la enfermedad realizada por Zimran. El estudio, titulado “Gaucher’s: Tuberculosis o no tuberculosis”, se realizó entre supervivientes de la tuberculosis para comprobar si entre ellos había menos portadores de Gaucher. Aunque me gustó el título, no pudimos identificar la aparente ventaja de selección que parecían tener los pacientes reales de Gaucher.
Con más de 900 pacientes de Gaucher, el centro de Zimran es el mayor del mundo. Zimran se mantiene en contacto con los investigadores de Cambridge y estaba al corriente de este último estudio. La idea de que los pacientes tienen ventaja sobre los portadores es cierta en el pez cebra, y es intrigante. Sin embargo, no estoy seguro de que el último estudio sea aplicable a los pacientes humanos.
El profesor está investigando actualmente una relación entre tener el gen Gaucher y contraer la enfermedad de Parkinson.
Según él, el 10% de la población mundial y alrededor del 25% de los judíos asquenazíes son portadores del gen Gaucher, que aumenta su riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson. El Parkinson es más prevalente que la tuberculosis en el mundo desarrollado. Creemos que sería beneficioso para los portadores de Gaucher someterse a una evaluación del riesgo de Parkinson, determinar si están en riesgo y, a continuación, recibir medicación para detener la progresión de la enfermedad. De hecho, estoy poniendo en marcha una pequeña empresa llamada Agyany Pharma en Jerusalén para crear pruebas clínicas y, eventualmente, medicamentos para prevenir la enfermedad de Parkinson o el Parkinson precoz.
En todo el mundo, se espera que 10,6 millones de personas contraigan la tuberculosis en 2021, y 1,6 millones fallecerán a causa de esta enfermedad. Sin embargo, la mayoría de las personas son capaces de curarse por sí solas, y sólo una de cada diez o veinte contraerá la enfermedad.
¿Qué hace que algunas personas sean susceptibles a la tuberculosis (TB) mientras que otras parecen estar protegidas? Esa fue la pregunta que se propusieron responder la profesora Lalita Ramakrishnan y sus colegas de la Universidad de Cambridge y del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica de Cambridge. Dado que es relativamente sencillo editar la genética del pez cebra y que sus sistemas inmunitarios son bastante comparables a los de las personas, empleó el pez cebra para imitar la enfermedad de Gaucher y otras enfermedades humanas.
Su equipo había descubierto previamente que los peces cebra con mutaciones que comprometían la capacidad de los lisosomas para descomponer las proteínas eran más vulnerables a la tuberculosis. Nuestras células contienen unas estructuras llamadas lisosomas, que utilizan enzimas para descomponer sustancias indeseables como proteínas y lípidos. Una mutación que interfiera en la producción de estas enzimas puede hacer que se acumulen sustancias nocivas.
La célula inmunitaria conocida como macrófago, que “come” sustancias peligrosas como bacterias y productos de desecho, es un tipo de célula susceptible a esta acumulación. Debido a la acumulación de material no digerido en sus lisosomas, los macrófagos que padecen enfermedades lisosomales se dilatan, se mueven con lentitud y son menos capaces de combatir las infecciones.
Ramakrishnan afirma que, para combatir los gérmenes y virus invasores, los macrófagos deben responder con rapidez. “Como su nombre indica, ‘devoradores de gigantes’, eso es exactamente lo que hacen. Sin embargo, los que padecen enfermedades lisosomales son incapaces de digerir sus comidas, lo que les provoca hinchazón y letargo y les incapacita para realizar sus tareas”.
Ella y su equipo descubrieron inesperadamente una mayor resistencia a la tuberculosis que susceptibilidad cuando modelaron la enfermedad de almacenamiento lisosómico de Gaucher.
Como era de esperar, cuando los investigadores modificaron genéticamente el pez cebra con variantes genéticas causantes de la enfermedad de Gaucher que son frecuentes entre los judíos asquenazíes, sus macrófagos aumentaron de tamaño y fueron incapaces de descomponer las sustancias tóxicas, que en este caso eran grasas inusuales (llamadas esfingolípidos) en lugar de proteínas. Sin embargo, los investigadores se sorprendieron al descubrir que los peces eran resistentes a la infección en lugar de susceptibles cuando los exponían a la tuberculosis.
Habíamos entrado sin querer en una larga disputa en genética humana: ¿Son los judíos asquenazíes, de quienes sabemos que tienen un riesgo mucho mayor de padecer la enfermedad de Gaucher, menos propensos a contraer la infección de tuberculosis? Parece que la respuesta es sí.
Los cambios genéticos no son desconocidos para los judíos asquenazíes
La diáspora judía asquenazí había soportado siglos de persecución, viéndose obligada con frecuencia a emigrar y vivir en guetos. Seguramente estuvieron expuestos a la tuberculosis, que es más frecuente en entornos metropolitanos con poblaciones hacinadas y peores condiciones de vivienda.
A pesar de que esta mutación genética está vinculada a la enfermedad de Gaucher, el aumento de la resistencia a la tuberculosis probablemente habría compensado cualquier posible coste de adaptación. Esto habría aumentado la probabilidad de que los perjudicados transmitieran su ADN a las siguientes generaciones, propagando la mutación por toda la población. Se observan casos similares en personas que tienen variaciones genéticas que, cuando están presentes en exceso, pueden provocar anemia grave o incluso anemia falciforme, pero que también les protegen de la malaria.
Al contrario que en el caso de la anemia falciforme, quienes tienen la mutación genética de Gaucher en dos copias -una de cada progenitor- tienen más probabilidades de ser inmunes a la tuberculosis (TB). Esto se debe a que el único gen “sano” produce suficiente enzima para limpiar los macrófagos del material que se ha acumulado en su interior, eliminando en el proceso el sustrato antibacteriano.
El profesor Timothy Cox, de la Universidad de Cambridge, coautor del artículo, declaró que “este descubrimiento puede dar pistas sobre posibles nuevos tratamientos contra la tuberculosis”. “Los fármacos que imitan los síntomas de la enfermedad de Gaucher, en concreto la acumulación de glucosilsfingosina, podrían tener propiedades antimicrobianas contra la tuberculosis”.