CTech – El invierno está llegando y con él viene ese visitante no bienvenido pero persistente, la influenza, también conocida como gripe. Algunos de nosotros atenderemos las urgencias del establecimiento médico y nos dirigiremos obedientemente a nuestra clínica local para recibir una inyección. Otros no lo harán, ya sea por falta de acceso o porque la naturaleza siempre cambiante del virus hace que nuestras vacunas de cuatro cepas sean, en el mejor de los casos, un juego de azar.
Por esta razón, la promesa de una vacuna universal, una que sea capaz de otorgar inmunidad a pesar de la naturaleza mutante del virus, ha sido durante mucho tiempo el santo grial de los investigadores de la gripe y las instituciones de salud pública. Dentro de un año, a finales de 2020, podríamos llegar por primera vez, gracias a una empresa israelí llamada BiondVax Pharmaceuticals que actualmente está llevando a cabo la fase 3 de ensayos clínicos para su vacuna universal contra la gripe.
La gripe es una experiencia universal. Al menos una vez en la vida de una persona, experimenta la miseria de una nariz con mucosidad, complementada con fiebre, dolor muscular y articular, dolor de garganta, tos y una sensación general de agotamiento. Para la mayoría de nosotros tiende a pasar desapercibida, una llamada molesta pero relativamente inofensiva que regresa una o dos veces al año, incapacita a algunos de nuestros conocidos durante varios días y se va por donde vino. Pero para los grupos de alto riesgo -los muy jóvenes, los ancianos y aquellos con sistemas inmunológicos comprometidos o problemas de salud crónicos- la influenza es un peligro real y las complicaciones pueden incluir la neumonía y la exacerbación de afecciones existentes como el asma.
En 1918, la gripe española se extendió como un reguero de pólvora por todo el mundo, infectando a unos 500 millones de personas, según las estimaciones actuales. Aunque la mortalidad era difícil de registrar y muchas de las muertes fueron probablemente oscurecidas por la Segunda Guerra Mundial, los expertos hoy en día creen que mató entre 50 y 100 millones de personas, entre el tres y el cinco por ciento de la población mundial en ese momento y más que el número de muertes causadas por ambas guerras mundiales combinadas.
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Pero los riesgos no se limitan al pasado lejano e incluso con los recursos médicos actuales una pandemia de gripe puede causar una multitud de muertes. Más recientemente, en 2009, la gripe porcina barrió el mundo, matando a casi 300.000 millones de personas, según estimaciones actualizadas.
Para entender la naturaleza poco confiable de las vacunas actuales, uno necesita entender el virus de la gripe. Aunque hay cuatro tipos de influenza, A y B son los tipos que causan enfermedades estacionales en los seres humanos, razón por la cual las vacunas cubren dos subtipos de influenza A y ambos subtipos de influenza B.
La gripe A representa el 80% de los casos de gripe, según Tamar Ben-Yedidia, directora de tecnología de BiondVax. Los virus de la influenza A son también los menos estables, con la mayor cantidad de mutaciones, dijo, por lo que causan pandemias y por lo que la Organización Mundial de la Salud se está centrando en la gripe A para sus esfuerzos de vacunación universal. “Hasta la fecha, no ha habido un virus de la influenza B que haya causado una pandemia”, dijo Ben-Yedidia en una entrevista con Calcalist el lunes.
La influenza A se clasifica según dos proteínas ubicadas en la superficie externa del virus, la hemaglutinina, abreviada como H, y la neuraminidasa, abreviada como N. La primera tiene 18 subtipos mientras que la segunda tiene 11, pero dentro de esos subtipos hay una gran variedad de cepas. La proteína H, que está compuesta por una cabeza y un tallo, es la que permite que el virus entre en las células.
Cada vacuna contra la influenza se desarrolla para combatir solo las cuatro cepas identificadas como las más virulentas para una temporada de gripe específica. Las vacunas actuales, que utilizan virus inactivados o debilitados incubados en huevos de gallina, inducen anticuerpos dirigidos a la cabeza de la proteína H, que está sujeta a cambios y mutaciones rápidos, lo que a veces hace que una vacuna sea ineficaz incluso dentro de los varios meses que tarda en producirse. Las compañías que intentan desarrollar una vacuna universal, que necesita conferir inmunidad durante varias temporadas y múltiples cepas y mutaciones, por lo tanto están buscando una forma diferente de atacar al virus. A pesar de que varias compañías y equipos están intentando obtener una vacuna de este tipo, BiondVax parece ser la más cercana a llevar una al mercado.
BiondVax, con sede en Jerusalén, fue cofundada en 2003 por el director ejecutivo y presidente Ron Babecoff. En 2004, reclutó a Ben-Yedidia del Instituto Weizmann de Ciencias, donde realizó su doctorado bajo la prestigiosa bioquímica e inmunóloga Ruth Arnon. Bajo la dirección de Arnon, Ben-Yedidia trabajó en el desarrollo de vacunas a base de péptidos, con un enfoque en la influenza.
“El sistema inmunitario tiene dos brazos: uno es responsable de producir los anticuerpos y el otro es la inmunidad celular”, explicó Ben-Yedidia. “Una vez que el patógeno llega a la sangre, los anticuerpos lo agarran, lo neutralizan y evitan que entre en las células y cause enfermedades”. Así es como funcionan las vacunas actuales contra la gripe. Pero un virus es un parásito, y la mayor parte de su vida se pasa dentro de las células, donde los anticuerpos no pueden alcanzarlo, pero el brazo inmunitario mediado por las células sí puede, dijo. “Cada célula infectada muestra partes del virus en su superficie, como una especie de bandera roja, lo que hace que el brazo celular del sistema inmunitario la ataque y la mate, y las células inmunitarias también liberan sustancias que tienen un efecto antiviral”, dijo. Y se puede enseñar al brazo inmunitario celular a reconocer las células infectadas y detener el avance de la enfermedad antes de que alcancen la masa crítica, agregó.
“Todas las cepas de influenza tienen algo en común, y si enseñamos al sistema inmunológico a luchar contra esa similitud, reconocerá cada virus de la gripe que llegue y será capaz de lidiar con él”, explicó Ben-Yedidia sobre la justificación de todos los intentos de desarrollar una vacuna universal.
Durante sus años en Weizmann y luego en BiondVax, identificaron nueve epítopos conservados, la parte de un antígeno que el sistema inmunitario reconoce, dentro de varias proteínas del virus de la influenza, explicó Ben-Yedidia. La vacuna final, que se encuentra actualmente en la fase 3 del ensayo clínico, combina los epítopos conservados en una proteína que puede utilizarse para invocar una respuesta mucho más expansiva hacia el virus. Como no se incuba en huevos, sino que se crea en un laboratorio utilizando la bacteria E. coli, reduce el tiempo necesario para crear la vacuna y resuelve muchos problemas logísticos, lo que hace que el proceso sea más bien un estándar de la industria.
“Dado que tenemos una vacuna, una formulación, rompimos la conexión entre la vacuna y la estación o una cepa específica”, señaló Babecoff. “Podríamos fabricar todo el año, podríamos almacenar, algo que no se puede hacer con las vacunas actuales, que cambian por definición. Se convierte en un producto industrial y se entregan las riendas a las organizaciones de salud, que ahora podrán decidir sobre las campañas de vacunación ordenadas según la edad o la geografía, por ejemplo”.
Esto recuerda las palabras de Keiji Fukuda, entonces subdirector general interino de Salud, Seguridad y Medio Ambiente de la Organización Mundial de la Salud, cuando habló sobre la creación de una vacuna para la pandemia de 2009. “En términos de capacidad, hay una capacidad de vacunación mucho mayor que hace unos años”, dijo durante una sesión informativa sobre el aumento del número de casos reportados por los países, “pero no hay suficiente capacidad de vacunación para fabricar instantáneamente una vacuna contra la gripe para toda la población mundial”.
BiondVax, que cotiza en el Nasdaq, recibió inversiones tanto de organismos gubernamentales como de empresas y fondos privados a lo largo de los años. Marius Nacht – cofundador de la empresa de ciberseguridad Check Point Software Technologies – y su empresa de capital riesgo de ciencias de la vida aMoon poseen una participación del 42,5% en la empresa, según Babecoff. El brazo de inversiones tecnológicas del gobierno israelí, la Autoridad de Innovación de Israel, realizó una inversión de 5 millones de dólares y el Banco Europeo de Inversiones comprometió 24 millones de euros para las pruebas en curso.
“Cuando escribí el primer plan de negocios, dije:’4 millones de dólares, digamos tres años para la fase 1 y 2, y luego vendrán las grandes farmacéuticas y lo recogerán’“, dijo Babecoff el lunes. “Mientras tanto, hemos recaudado 100 millones de dólares, la mayoría de los cuales hemos gastado en ensayos, han pasado casi dos décadas, y hay un gigante desconocido en la sala – ¿dónde está la gran farmacia? Se trata de un mercado de casi 5.000 millones de dólares que crece entre un 6% y un 7% cada año, y hay una temporada de gripe cada año, no es como el ébola, que solo aparece ocasionalmente. Y las grandes farmacéuticas no están en el juego. Sabemos que las vacunas actuales son efectivas alrededor del 40% de las veces en la población general, para los ancianos es menos del 20%”. Estas probabilidades hacen que la gente se pregunte si deberían vacunarse, dijo. “Mi padre, que tiene 83 años, no se vacuna. Él dice: “¿Por qué debería, si el año que viene tendré que hacerlo de nuevo?”.
Cuando BiondVax comenzó las primeras etapas de los ensayos clínicos, vio que su formulación evocaba una cierta reacción a la influenza, pero debido a que su vacuna candidata dependía de una respuesta inmunológica mediada por células y no de una respuesta de anticuerpos como todas las vacunas aprobadas, se encontraron con un problema de regulación, señaló Babecoff.
El problema, se dio cuenta Ben-Yedidya, era que la vacuna causaba un cierto efecto en el cuerpo que era diferente al de la vacuna estándar, por lo que la regulación existente no la cubría, explicó Babecoff. La solución fue usar la vacuna estándar como una forma de establecer que los sujetos estaban protegidos. Los sujetos del ensayo se dividieron en dos grupos, uno que recibió la vacuna de BiondVax, y un grupo de control que recibió un placebo. Ambos grupos también recibieron la vacuna estándar contra la influenza de temporada. En casi todos los ensayos y cepas, el grupo que recibió la vacuna de BiondVax tenía más personas que se consideraban protegidas, según el reglamento, señaló Babecoff.
La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) se quedó un poco atónita, recordó Babecoff. “Dijeron que no tenía precedentes y que deberíamos continuar. Pero debido a que realizamos los ensayos de fase 2 combinados con una vacuna estándar, querían que nos asociáramos con uno de los fabricantes de vacunas”.
No hay muchos actores en el mercado de la vacuna contra la gripe. El mayor es Sanofi Pasteur, que controla alrededor del 40% del mercado, según Babecoff, mientras que CSL controla alrededor del 20%. GlaxoSmithKline es otro actor importante. “Corrimos por ahí durante dos años, tocando puertas”, dijo. “No querían asociarse con nosotros. Puedo entender por qué – podría dañar la imagen de su propio producto, que ahora de repente necesita ayuda. Realmente no querían hacerlo. Nos detuvo por un tiempo”.
Los ensayos de fase 3, la última etapa antes de la presentación reglamentaria y la posterior comercialización, son extremadamente costosos. Para BiondVax, la ruptura se produjo cuando consiguió una inversión del Banco Europeo de Inversiones, en el marco de Horizon 2020, el programa de investigación e innovación de la Unión Europea. La compañía utilizó parte de los fondos para trasladarse de la ciudad central israelí de Ness Ziona a oficinas más grandes en el Parque Biológico de Jerusalén, ampliar su equipo a 22 personas y comenzar a construir una instalación capaz de fabricar una cantidad comercial de dosis de vacunas.
Para sus ensayos doble ciego controlados con placebo de fase 3, BiondVax reclutó alrededor de 12.400 participantes, la mitad de ellos entre los 50 y 65 años de edad y el resto, considerados un grupo de alto riesgo, tienen más de 65 años. Los ensayos se están llevando a cabo en 83 hospitales de siete países de Europa del Este, incluyendo Polonia, Bulgaria y Georgia. Las vacunaciones comenzaron en julio, y todos los participantes tuvieron que firmar un formulario de consentimiento informado comprometiéndose a no recibir una vacuna estacional este año. Las tasas de vacunación local estándar varían entre el 2% y el 5% de la población, según Babecoff.
“Estos son todos países que no ofrecen la vacuna estándar como parte de su plan de salud estatal”, explicó Ben-Yedidia, quien explicó por qué se dio luz verde a la reglamentación a pesar de esta estipulación. La vacunación es recomendada por los sistemas de salud de estos países, pero no es pagada por el estado, así que la mayoría de la gente básicamente no tiene forma de vacunarse, ya que es bastante costosa, dijo. “Es cierto que no sabemos si la vacuna es eficaz, pero existe la posibilidad de que lo sea. El sistema también es muy limpio, la gente recibe nuestra vacuna o no recibe ninguna vacuna”, dijo,
El hemisferio norte está entrando en la temporada de gripe. Durante el invierno, los cuidadores locales de uno de los 83 hospitales que participan en el ensayo de BiondVax recolectarán muestras de los participantes que informen sobre los síntomas de la gripe y las enviarán al laboratorio de virología del Ministerio de Salud israelí en Tel HaShomer, que forma parte de una red mundial de laboratorios de la Organización Mundial de la Salud que vigilan la gripe. Todas las muestras se analizarán para detectar la presencia del virus. En el cuarto trimestre de 2020, se revelará cuántos del grupo de control contrajeron la gripe en comparación con el grupo de la vacuna.
“Nuestra expectativa es que el grupo de control tenga la misma tasa de infección observada en la población general, y que el grupo vacunado no tenga enfermos, o muy pocas personas enfermas”, señaló Ben-Yedidia. Si este es el caso, será esencialmente la primera vez que una vacuna universal contra la gripe demuestre su efectividad y pueda llegar al mercado, dijo. Cabe señalar que tanto Ben-Yedidia como Babecoff advirtieron repetidamente a lo largo de la entrevista que el juicio podría seguir sin éxito. Aunque actualmente son la compañía más avanzada en el campo, los ensayos de fase 3 pueden, y fracasan todo el tiempo.
Sin embargo, si el ensayo tiene éxito y los resultados permitirán a BiondVax proceder con la presentación reglamentaria y con la nueva aplicación del medicamento en la Unión Europea, la primera vacuna universal contra la gripe podría llegar a las farmacias tan pronto como en 2023, según Babecoff, por delante del objetivo de la Organización Mundial de la Salud de 2027.
BiondVax está ahora también en el proceso de completar la instalación de su planta de fabricación en Jerusalén y la ampliación de su proceso de fabricación, pasos necesarios para la aprobación reglamentaria. Si bien la instalación tendrá la capacidad de fabricar 20 millones de dosis al año -quizás incluso 40 millones de dosis en turnos dobles, según Babecoff-, alrededor de 500 millones de dosis de vacunas contra la gripe se venden anualmente en todo el mundo, y el potencial es mucho mayor si más personas optan por la vacunación. Si llegan allí, entonces BiondVax probablemente aumentará la producción a través de asociaciones o licencias, dijo, aunque todavía es demasiado pronto para considerarla.
La decisión de la compañía de establecer una planta de fabricación israelí no fue solo una cuestión de querer apoyar la economía local o querer que estuviera cerca de casa, sin embargo. “Recordamos lo que pasó en 2009”, dijo Babecoff. “Israel hizo cola, pidió vacunas y no había ninguna. Todo el mundo se preocupaba por el número uno”, dijo. El Reino Unido fabricó sus propias vacunas porque tiene una planta en Liverpool, Francia fabricó la suya porque tiene una planta en Lyon, e Israel no tenía una, agregó.
“Creo que es muy importante tener una instalación para fabricar vacunas contra la gripe aquí en Israel”, dijo Babecoff, “porque no sabemos cuándo ocurrirá la próxima pandemia. Sólo sabemos que así será”.