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Para curar el Alzheimer, debemos olvidar lo que sabemos hasta ahora

Por: Smadar Reisfeld

Un gran avance en la investigación del Alzheimer requiere repensar todo, dicen dos científicas israelíes. Si tienen razón, un tratamiento para la enfermedad podría surgir en la próxima década.

Al principio cae un árbol. Nadie lo nota en el denso y majestuoso bosque de la memoria. Luego cae otro árbol, y otro, y muchos árboles se derrumban. Aparecen parches eriazos de memoria, los significados que vivían dentro de ellos huyen alarmados. El bosque se borra. Aquí y allá queda un tocón seco. ¿Quién eres tú? ¿Mi hijo? Encantada de conocerte. ¿Quién eres tú?

Cerca de 5.7 millones de estadounidenses viven con la enfermedad de Alzheimer; 5.7 millones de personas cuyas mentes se están agotando, cuyos recuerdos se están convirtiendo en polvo, sus personalidades se desmoronan. El número en Israel es 150,000. Con el aumento de la esperanza de vida, se anticipa que aumentará el número de afectados: para 2050 se prevé que 13.8 millones de estadounidenses sufrirán de Alzheimer. La carga emocional es intolerable. La carga económica es inmensa. Durante décadas, los científicos de todo el mundo han estado investigando la enfermedad, se han invertido decenas de miles de millones de dólares en investigación, sin nada que mostrar. Sin tratamiento, sin medicina, sin alivio. El único medicamento que está aprobado para su uso afecta los síntomas de la enfermedad solo por unos pocos meses.

Ocasionalmente, hay un informe de los medios sobre un avance aparentemente prometedor o sobre un éxito en un experimento con ratones de laboratorio, pero al final las esperanzas se desvanecen. Ahora, después del fracaso de más de 400 experimentos realizados en todo el mundo, algunos de ellos en las primeras etapas, otros en la fase de pruebas en seres humanos, y mientras las empresas cierran los centros de desarrollo que están trabajando en la enfermedad de Alzheimer, las dudas comienzan a empeorar. ¿Es posible que la dirección de la investigación fuera incorrecta desde el principio? ¿Fue un error centrarse en una sola teoría que se suponía que explicaba todo? La mayoría de los científicos continúan defendiendo la teoría convencional y explicando cada falla de la experimentación individualmente; muchos, sin embargo, sostienen que el campo ha llegado a un punto muerto y que un cambio de paradigma es esencial.

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, que se refiere a una disminución significativa en el funcionamiento cognitivo. Otras posibles causas de demencia incluyen deficiencias de vitaminas, depresión y reacción a la medicación, entre otras. Es una enfermedad que se desarrolla gradualmente. Inicialmente, la memoria a corto plazo se ve afectada, luego la memoria a largo plazo y, con el tiempo, otras funciones cognitivas también se ven afectadas, como la orientación en el tiempo y el espacio, la capacidad de hacer planes y otros. En las etapas que siguen, las funciones motoras también disminuyen. Todos estos cambios funcionales son manifestaciones de cambios físicos que ocurren en el cerebro, primero en el hipocampo, que es responsable de crear nuevos recuerdos, luego en regiones adicionales. Lenta y gradualmente, las células nerviosas se dañan y degeneran, y el cerebro se encoge progresivamente.

Se conocen dos tipos de Alzheimer. Uno es hereditario y raro (afecta a una pequeña fracción de los enfermos). Comienza a una edad temprana (30 a 40) y es causada por unas pocas docenas de genes, que han sido identificados. Las causas del segundo, que aparece a una edad avanzada, no son tan claras, por lo que se denomina “aleatorio”. El Alzheimer aleatorio también tiene un componente genético, pero con este tipo de enfermedad, la importancia fundamental reside en el modo de vida del individuo.

La hipótesis de investigación dominante durante casi 30 años apunta con un dedo acusador a una proteína llamada beta amiloide, cuya acumulación en el cerebro se considera la causa principal de la enfermedad. Se produce en las células nerviosas y crea placas entre ellas, lo que a su vez interrumpe la comunicación de las neuronas y debilita las células nerviosas, lo que lleva a la pérdida de las capacidades cognitivas. La existencia de placas de amiloide en el cerebro es el signo característico de la enfermedad de Alzheimer y lo distingue de cualquier otra enfermedad de demencia. La “hipótesis amiloide” comenzó a florecer después de que surgió que se deriva de una proteína más larga y cuando se descubrió que todas las más de 150 mutaciones que aparecen en el Alzheimer hereditario están involucradas en el proceso derivado.

Esta hipótesis encuentra dos dificultades principales. Primero, no hay una correlación completa entre la existencia de las placas y las capacidades cognitivas. Muchas personas tienen placas amiloides en el cerebro, sin embargo, son cognitivamente sanas. En segundo lugar, ninguno de los cientos de tratamientos que lograron reducir o eliminar las placas del cerebro de los pacientes fue capaz de restaurar, o al menos reducir la pérdida de capacidades cognitivas. Aun así, la hipótesis amiloide siguió siendo la dominante.

Con el transcurso del tiempo, los investigadores descubrieron la participación de otra proteína, tau, que crea ovillos en la célula nerviosa antes de su muerte. La hipótesis se actualizó en consecuencia: las placas amiloides ponen en marcha el proceso y los nudos tau lo concluyen. Ni siquiera el hecho de que los pacientes no se curaran, incluso cuando la tau fue dañada, fue capaz de desalojar la hipótesis de su estatus principal. ¿Por qué es así?

A pesar de un número creciente de fracasos, solo una minoría de científicos está tratando de pensar de manera diferente acerca de la enfermedad. Muchos de ellos admiten que les resulta difícil publicar sus estudios y dicen que han sido los más criticados, y, lo que es peor, han sido ignorados. Hace dos años, por ejemplo, 33 científicos y médicos publicaron un artículo instando a que se tomara nota de los cientos de hallazgos publicados a lo largo de los años que apuntan a una conexión entre ciertas bacterias y virus, y el Alzheimer. Estos hallazgos proponen no solo una conexión circunstancial, por ejemplo, que las personas que padecen herpes corren un mayor riesgo de enfermarse con la enfermedad de Alzheimer, sino una conexión causal genuina: que los parásitos están directamente involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

Cuando las células se infectan con herpes, o cuando los cerebros de ratones jóvenes se infectan con salmonela, se forman placas amiloides; en los cerebros de las personas que murieron de la enfermedad de Alzheimer, el ADN del herpes se encuentra exactamente en los lugares donde existen las placas amiloides; y así sucesivamente. Descubrimientos como estos llevaron a la hipótesis de que el papel natural del amiloide es proteger las células contra los parásitos, y que el problema surge solo cuando falla en esa tarea. La solución, según este enfoque, es ridículamente simple: antibióticos o medicamentos antivirales para erradicar los parásitos. El hecho es que los defensores del enfoque dicen que las personas que reciben tratamiento con medicamentos antivirales tienen un riesgo 10 veces menor de contraer el Alzheimer. Imagina eso.

Aun así, la imagen es probablemente más complicada. El Alzheimer, como el cáncer, aparentemente no es una enfermedad. Sus causas pueden ser múltiples, por lo que los medicamentos y las soluciones también deben ser diversificados y coordinados, de acuerdo con las causas y circunstancias. Es posible que para que se desarrolle el Alzheimer se requiera una combinación de varios factores. En consecuencia, es importante que más y más científicos se embarquen en nuevos caminos y miren el tema desde diferentes ángulos.

Entre los que presionan por un cambio, se destacan dos investigadores israelíes: Inna Slutsky de la Universidad de Tel Aviv y Michal Schwartz del Instituto Weizmann de Ciencia en Rehovot. Cada uno de ellos comienza desde un punto de partida diferente y propone nuevas ideas que tienen el potencial de liberar al campo de su condición de estancamiento.

Inna Slutsky. “Creo que es más fácil culpar a los ratones que preguntar dónde nos equivocamos”. No es fácil admitir que el enfoque fue defectuoso”. Crédito: Meged Gozny
Inna Slutsky. “Creo que es más fácil culpar a los ratones que preguntar dónde nos equivocamos”. No es fácil admitir que el enfoque fue defectuoso”. Crédito: Meged Gozny

Triturando el cerebro

El profesor Slutsky, de la Facultad de Medicina Sackler de TAU y la Escuela de Neurociencia Sagol, cree que las ideas conceptuales son difíciles de desarraigar, especialmente después de que se hayan invertido recursos sustanciales en ellas.

“Los científicos que todavía se aferran a una hipótesis naturalmente tienen explicaciones para las dificultades”, dice con una sonrisa. “Hasta hace poco, las placas amiloides en el cerebro solo podían descubrirse en una autopsia. Debido a que la enfermedad de Alzheimer tarda 15 e incluso 20 años en desarrollarse hasta que las fallas cognitivas se revelan a sí mismas, los científicos argumentan que una autopsia también produce placas en el cerebro de personas que aún no han desarrollado los síntomas, pero que ciertamente los habrían desarrollado si hubieran vivido unos años más.

“En contraste”, continúa, “las personas que manifiestan fallas cognitivas y, por lo tanto, son diagnosticadas con Alzheimer, ya están en medio de la enfermedad, aproximadamente 15 años después de que se formaron las placas amiloides y lo pusieron en marcha. El daño que fue causado al cerebro durante esos años ya es demasiado grande, por lo que quitar las placas no funciona”.

La puerta se cierra después de que el caballo ya haya salido corriendo del establo. Demasiado tarde.

Slutsky: “Sí, ese es el argumento. Según esta explicación, el amiloide es definitivamente el objetivo correcto, y la parasitosis que se elaboró sobre sus placas tienen mérito. Pero el diagnóstico debe hacerse mucho antes, cuando el individuo tiene 50 años, por ejemplo, mucho antes de que se manifiesten los signos de la demencia de Alzheimer. El hecho de que hoy en día existen tecnologías de imágenes que pueden detectar amiloides en el cerebro de una persona viva, crea la posibilidad de que podamos comenzar a tratar a las personas en las que se descubren dichas placas mucho antes de que muestren signos de demencia y antes de que comience la destrucción en sus células nerviosas”.

Pero, ¿quién aceptará ser tratado con medicamentos incluso antes de que se descubra que tiene Alzheimer?

“Otras personas afirman que las fallas surgen porque el modelo de los ratones no es lo suficientemente bueno. Creo que es más fácil culpar a los ratones que preguntar dónde nos equivocamos. No es fácil admitir que el enfoque fue defectuoso. No es razonable que este amiloide del que todos hablan es la única causa de la enfermedad. El hecho es que el Alzheimer hereditario, que conlleva un defecto en los genes que participan en la producción de amiloide, tarda en desarrollarse por lo menos entre 30 y 40 años. La acumulación de amiloide, entonces, es solo un producto de otra interrupción en el cerebro. Por lo tanto, no tengo ninguna duda de que el enfoque que se centra en la eliminación de las placas amiloides no traerá la solución que buscamos”.

Slutsky comenzó a investigar el Alzheimer después de años de estudiar cómo las células nerviosas transmiten, codifican y preservan la información. “Cuando entré en el campo de la enfermedad de Alzheimer”, relata, “y comencé a leer artículos, me quedé atónita: por cada artículo que presentaba un resultado particular, había otro que mostraba exactamente lo contrario. De manera inocente, pensé que si queríamos entender la enfermedad de Alzheimer, primero debíamos entender la profundidad de los mecanismos de la memoria y luego examinar cómo estaban afectados por la enfermedad. Pero descubrí que este no era el enfoque en absoluto. En ese momento, la mayoría de los investigadores provenían de bioquímica, patología y genética, e inmediatamente se centraron en la conocida patología de la enfermedad. Desde el punto de vista bioquímico, se estudiaron todos los aspectos posibles de la beta amiloide: su estructura, las características de las placas que crea y cómo se producen. En general, se descubrieron todas las mutaciones relacionadas con la enfermedad hereditaria y también las mutaciones que aumentan el riesgo de Alzheimer aleatorio.

“Lo que me sorprendió es que el cerebro se estudió como si fuera un órgano como cualquier otro, como si fuera el hígado, por ejemplo: se convierte en un puré y se examinan las proteínas en él, así como los genes responsables de ellos, para entender cómo funciona. Durante años, nadie consideró el hecho de que el cerebro tiene un papel distintivo relacionado con la transmisión de señales eléctricas. Me sorprendió descubrir que los métodos electrofisiológicos no se utilizaron en el estudio del Alzheimer, como se hace en el caso de otras enfermedades neurológicas. ¿Te imaginas a alguien investigando la epilepsia o el Parkinson sin examinar las señales eléctricas en el cerebro de los pacientes? De alguna manera, el Alzheimer eludió los enfoques de investigación estándar para redes neuronales.

“En los últimos 50 años, se ha logrado un tremendo progreso en el estudio de la memoria. Descubrimos cómo se crean los recuerdos a corto y largo plazo, dónde se almacenan, etc. Sin embargo, con respecto a una enfermedad que involucra un problema de memoria tan difícil, todas estas ideas fueron ignoradas. En mi opinión, si la ciencia básica nos muestra que la memoria depende de la actividad eléctrica de la red neuronal, deberíamos ser capaces de identificar la firma eléctrica que caracteriza al Alzheimer y de tratarla”.

Entonces, ¿ahora tenemos que volver al tablero de dibujo y comenzar desde el principio?

“No. Pero necesitamos abrir nuestras mentes y hacer más preguntas básicas. Debido a que la investigación que se concentró en el campo bioquímico no ha funcionado, se debe abandonar ese enfoque y lanzar una nueva era. Desde mi punto de vista, las proteínas existen en las células nerviosas para permitir su actividad eléctrica. Así que pensé que si supiéramos cuál es la función normal de la amiloide en el cerebro, podríamos entender cuál es la primera etapa que causa problemas de memoria”.

Anteriormente, ¿no se conocía la función fisiológica normal de la beta amiloide?

“En general, tiene un papel en la transmisión regular de señales eléctricas en el hipocampo, en la preservación de la plasticidad de las células nerviosas y en la creación de memoria. Para eso, se necesita un cierto nivel – equilibrado – de amiloide en las células. Descubrimos que no solo a un nivel alto, es problemático, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer, sino que un nivel excesivamente bajo también interrumpe la comunicación”.

Un ratón de laboratorio. “Creo que es más fácil culpar a los ratones que preguntar dónde nos hemos equivocado”, dice Inna Slutsky. Crédito: NATACHA PISARENKO / ASSOCIATED P
Un ratón de laboratorio. “Creo que es más fácil culpar a los ratones que preguntar dónde nos hemos equivocado”, dice Inna Slutsky. Crédito: NATACHA PISARENKO / ASSOCIATED P

Slutsky descubrió, entonces, que el amiloide afecta la actividad eléctrica regular en un cerebro sano, y que, sorprendentemente, lo contrario también es cierto: que la actividad normal en el cerebro afecta la producción de amiloide. Resulta que el amiloide se produce en dos formas, corta y larga. Es lo último lo que es problemático. El amiloide largo es el tipo “malo” que se acumula y produce la placa; el tipo “corto” es “bueno”, y están en un estado de equilibrio. La mayoría de las mutaciones que causan el Alzheimer hereditario fomentan la producción del amiloide largo y “malo”.

“Cuando medimos la actividad en un hipocampo saludable”, señala Slutsky, “vimos que cuando la tasa de actividad eléctrica es alta, una condición que caracteriza el aprendizaje y la creación de memoria, una gran cantidad de amiloide «bueno» en comparación con «malo» se produce”.

¿Es este el motivo de la recomendación de que aprendamos cosas nuevas (un lenguaje, una nueva esfera de conocimiento, etc.) para prevenir el Alzheimer? ¿Porque, cuando fomentamos la actividad eléctrica que implica el aprendizaje y la memoria, fomentamos la producción de amiloide “bueno” e inhibimos el “malo”?

“No tengo una respuesta simple a esa pregunta. Solo puedo decir que espero que en los próximos años podamos descubrir ciertos patrones de “buena” actividad cerebral y que podamos entender cómo preservarla a través del aprendizaje, la nutrición o la actividad física. En los últimos años, se han publicado artículos sobre personas que sufren de ‘deterioro cognitivo leve’ [MCI], una condición que generalmente se ve como una etapa previa al Alzheimer. Cuando se trató su patología eléctrica, sus recuerdos mejoraron. Naturalmente, lo encontré muy alentador”.

Para Slutsky, un concepto clave es la “homeostasis”, que se altera en enfermedades como el Alzheimer. La homeostasis es un principio básico de la vida y se refiere al mantenimiento de un entorno interno estable, incluso en presencia de cambios que se producen en el entorno externo. La presión arterial, los niveles de solución salina y la temperatura corporal se mantienen en el cuerpo a valores bastante estables, y cualquier interrupción o desviación de ellos activa los mecanismos que restauran el sistema al estado estable. El ejemplo clásico de este tipo de mecanismo en el cuerpo humano es la secreción de insulina después de una comida, preservando así los niveles de azúcar dentro del rango normal. Una analogía de la tecnología sería un acondicionador de aire que se establece en un valor objetivo, como 24 grados C (75 grados F). Cuando la temperatura en la habitación se desvía de ese valor, el acondicionador de aire recibe una orden para enfriar o calentar, y la temperatura regresa al valor deseado.

Un cerebro sano funciona de la misma manera, relata Slutsky. En una serie de experimentos bien conocidos que midieron la actividad eléctrica en el cerebro de una rata, uno de los ojos de una rata se cerró y, como se esperaba, la actividad eléctrica en la región de la vista se desplomó. Sorprendentemente, sin embargo, dos días después, la actividad eléctrica en la región volvió a su nivel original, a pesar de que el ojo todavía estaba cerrado. En otras palabras, el sistema se recuperó incluso después de la sacudida que recibió.

“Nosotros también mostramos una recuperación similar en una red de células nerviosas del hipocampo”, dice Slutsky. “Eso significa que la red neuronal tiene mecanismos que pueden preservar su estabilidad eléctrica, incluso cuando sufre cambios dramáticos. Esa estabilidad es una de las características básicas de un cerebro sano y, en efecto, es una condición para su salud”.

Usted habla de estabilidad, pero el cerebro es un órgano que se supone que cambia en respuesta a las circunstancias.

“Ese es el punto. Hay un juego aquí entre dos fuerzas: cambio y estabilidad. La posibilidad de adaptarse al entorno y la capacidad de crear y conservar memorias dependen de la flexibilidad de la red neuronal. El peligro en un sistema flexible es que tiene una tendencia inherente a la inestabilidad y, por lo tanto, el cerebro desarrolló mecanismos de homeostasis, que tienen un papel estabilizador.

“Nuestra hipótesis”, continúa, “es que en el Alzheimer, se produce una interrupción en el control homeostático de los circuitos neuronales conectados a la memoria y el aprendizaje. Nuestros resultados preliminares sugieren que los genes que se sabe que están involucrados en la enfermedad de Alzheimer están conectados a ese control. Descubrimos, por ejemplo, una proteína que participa en la determinación del valor objetivo en el hipocampo, es decir, el valor según el cual el sistema se organiza para una tasa particular de actividad eléctrica. “Cualquier interrupción de este valor desvía el sistema a un estado anormal que daña la plasticidad y la memoria, y estamos buscando una manera de restablecer el valor a su estado original”.

El hecho de que la atención del mundo científico se haya dirigido a las ocurrencias eléctricas patológicas en el cerebro de los pacientes de Alzheimer ha arrojado recientemente varios hallazgos interesantes. Por ejemplo, un estudio que rastreó la actividad eléctrica en el cerebro de docenas de pacientes aleatorios con Alzheimer mostró que el 40 por ciento de ellos tenía ataques similares a la epilepsia durante el sueño. Además, la condición cognitiva de quienes sufrieron tales ataques se deterioró mucho más rápidamente que la de las personas que no los experimentaron. En otras palabras, hay una conexión entre la patología eléctrica y el deterioro de la memoria.

Recientemente surgió que esta actividad eléctrica irregular aparece incluso en el cerebro de las personas que están al borde del brote de la enfermedad (las que acaban de comenzar a mostrar signos de demencia que luego resultan ser de Alzheimer). Si es así, podría existir la posibilidad de una identificación temprana de la enfermedad, incluso antes de la aparición de los síntomas difíciles de la pérdida de memoria y la creación de placas de amiloide.

Slutsky tiene pensamientos similares. “Sobre la base de nuestro enfoque, a saber, que la causa principal de la enfermedad de Alzheimer, o al menos una de las causas principales, es un fallo del control homeostático del cerebro, queremos desarrollar un método para el diagnóstico temprano de la enfermedad. La idea es darle una sacudida seria al cerebro y luego medir la rapidez con que el sistema vuelve a su condición anterior. El tiempo que toma regresar al punto de equilibrio podría ser un buen indicador de la salud del cerebro y, por lo tanto, servir como una herramienta para un diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer”.

¿No es esa una prueba que puede ser algo traumática?

“Sí, pero estaría destinado a ser breve. Es como el principio de la prueba para diagnosticar la diabetes. El paciente recibe grandes cantidades de azúcar, que es especialmente poco saludable, para examinar cómo se las arregla y cuánto tiempo le lleva regresar a su equilibrio normal. La dirección de la investigación en nuestro caso todavía está en etapas preliminares, porque todavía nos estamos concentrando principalmente en comprender los mecanismos básicos de la memoria y la homeostasis.

“Cuando usas la ciencia básica, no puedes fallar. Ve a la derecha, encontrarás algo interesante; Ve a la izquierda, encontrarás algo allí también. No está atado a una situación en la que se ha propuesto encontrar un medicamento, que siempre producirá un sesgo. Por lo tanto, desde mi punto de vista, estará perfectamente bien incluso si mi teoría sobre el desarrollo de la enfermedad se demuestra errónea. Las respuestas negativas, si están conectadas a tierra, también nos hacen avanzar hacia la solución. Lo crítico es no ser encarcelado por una convención”.

Michal Schwartz. “El sistema inmunológico es la clave para curar el Alzheimer; esa es la dirección que estamos siguiendo. En cierto sentido, es como si estuviéramos 'rejuveneciendo' el cerebro”. Crédito: Ofer Vaknin
Michal Schwartz. “El sistema inmunológico es la clave para curar el Alzheimer; esa es la dirección que estamos siguiendo. En cierto sentido, es como si estuviéramos ‘rejuveneciendo’ el cerebro”. Crédito: Ofer Vaknin

Barrera de ‘control fronterizo’

Otra científica que definitivamente se niega a estar en el escaño de la convención es Michal Schwartz, del departamento de neurología del Instituto Weizmann. La profesora Schwartz fue una de los cuatro principales científicos a quienes la prestigiosa revista Nature Medicine recientemente solicitó que intentara cortar la confusa red de estudios sobre el Alzheimer. Ella también cree que el problema con la investigación realizada hasta la fecha es que se ha centrado totalmente en el tratamiento de las placas amiloides y los ovillos de tau, que se consideran causas de la enfermedad. Schwartz gira el foco en una dirección completamente diferente: el sistema inmunológico.

“Este es un cambio de paradigma completo”, dice ella. “Según nuestro enfoque, el Alzheimer es una manifestación de una disminución en el funcionamiento general del sistema inmunológico. A lo largo de la vida de una persona, este sistema sirve al cerebro y mantiene su equilibrio. Cuando se debilita, que es lo que sucede en la vejez, permite que se desarrolle el Alzheimer. De acuerdo con nuestra concepción, se deduce que, independientemente de las causas preliminares de la enfermedad, su cura debe centrarse en el sistema inmunológico”.

El sistema inmunológico se presenta comúnmente como un ejército que lucha contra los intrusos que se han infiltrado en el cuerpo. Pero el sistema tiene roles adicionales, explica Schwartz. “Las células inmunitarias circulan en la sangre y controlan el cuerpo, y siempre que se detecta una desviación del equilibrio: la invasión de un elemento extraño, la aparición de una célula precancerosa, la acumulación de desechos o daños en el tejido, entran en acción. Durante años, se pensó que el cerebro no está subordinado a la supervisión del sistema inmunológico, y que constituye un territorio separado e independiente del cuerpo. Se sabía que en todas las enfermedades degenerativas del cerebro, la enfermedad de Parkinson, ALS [enfermedad de Lou Gehrig], Alzheimer, aparece una inflamación del cerebro, lo que significa una presencia masiva del sistema inmunitario allí.

La “inflamación”, como se puede observar, es un nombre general para una reacción vigorosa del sistema inmunitario, no solo a raíz de una invasión de bacterias sino también en casos de daño tisular. Durante años, los pacientes de Alzheimer recibieron medicamentos antiinflamatorios para erradicar las células inmunitarias que penetraron en el cerebro, pero no solo no ayudaron, sino que en muchos casos agravaron la situación.

“Estos hallazgos”, señala Schwartz, “fueron consistentes con nuestra idea de que las células inmunes en el cerebro no son necesariamente una condición patológica, y que su presencia en el cerebro de un paciente de Alzheimer no es la causa de la enfermedad sino más bien una manifestación del intento normal de curación del sistema”.

Por qué ese intento no tiene éxito con la enfermedad de Alzheimer: eso es lo que Schwartz decidió averiguar.

La idea básica, entonces, es que lejos de existir una desconexión entre el cerebro y el sistema inmunológico, existe una conexión continua y necesaria entre ellos.

Schwartz: “Exactamente. Aunque el cerebro tiene células especiales, microglia, que son responsables de su mantenimiento continuo, en una situación de angustia, a estos trabajadores permanentes se les unen “trabajadores temporales” externos: células del sistema inmunológico. Supervisan el cerebro y, cuando ocurre algo inusual (sabotaje, acumulación de desechos, etc.) se concentran en el daño, reclutan células adicionales y toman medidas para rehabilitar el daño”.

Pero, ¿cómo entran las células inmunes en el cerebro? Después de todo, se supone que la barrera hematoencefálica evita que las células y las moléculas grandes se muevan de la sangre al cerebro.

“Eso es correcto, y la existencia de esa barrera es lo que hizo el enfoque convencional, que las células inmunitarias no pueden entrar en el cerebro, una propuesta tallada en piedra. Pero descubrimos una interfaz especial que les permite entrar después de todo. Está situado en el techo de las cámaras del cerebro, en el límite entre el fluido cerebral y los vasos sanguíneos, y funciona como una barrera que tiene el «control de fronteras». Los porteros allí permiten o evitan el paso de células inmunitarias al cerebro, según sea necesario”.

Así que ahora llegamos a la enfermedad de Alzheimer. ¿Qué es lo que va mal?

“Según nuestro enfoque, el Alzheimer se desarrolla precisamente cuando las células inmunitarias no entran al cerebro como deberían y no cumplen su función. Normalmente, deberían eliminar los desechos, incluidas las células amiloides y las células cerebrales muertas. Cuando no lo hacen, el amiloide se acumula y comienza una cadena de eventos que causa varios tipos de daño. Así que, en realidad, no solo no es correcto deshacerse de las células inmunitarias en el cerebro, sino que todo lo contrario es cierto: es necesario movilizar más células y permitir que entren de forma controlada para que finalmente puedan eliminar los desperdicios”.

¿Qué impide que las células inmunitarias entren en un cerebro con Alzheimer?

“El cruce de la frontera está bloqueado. Una de las razones de esto es que los guardianes, las células que se supone excretan los materiales que abren el cruce, están inhibidas. Como si hubieran sido esposadas. Esa inhibición se produce en la vejez y aún más en la enfermedad de Alzheimer. “Hemos podido descubrir una de las proteínas que son responsables de la inhibición, y cuando la neutralizamos, liberamos las células y logramos hacer una reversión del Alzheimer”.

¿Qué quiere decir con “una reversión de la enfermedad de Alzheimer”?

“Cuando liberamos a los guardianes, permitimos que las células inmunitarias ingresaran al cerebro de los ratones con Alzheimer, y las habilidades cognitivas de los ratones se rehabilitaron”.

Las dos recomendaciones principales que han demostrado ser efectivas para evitar el Alzheimer son la actividad física aeróbica y la nutrición basada en una dieta mediterránea. Crédito: Bloomberg
Las dos recomendaciones principales que han demostrado ser efectivas para evitar el Alzheimer son la actividad física aeróbica y la nutrición basada en una dieta mediterránea. Crédito: Bloomberg

Y eso es a raíz de la intervención en el sistema inmunológico, no en el cerebro.

“Exactamente. Eso significa que el sistema inmunológico es la clave para curar el Alzheimer, y esa es la dirección que estamos siguiendo. En cierto sentido, es como si estuviéramos ‘rejuveneciendo’ el cerebro”.

Suena algo así como la promesa del anti-envejecimiento: suavizar las arrugas, estirar el cuello y rejuvenecer el cerebro.

“Por supuesto, no estamos hablando de un producto antienvejecimiento. Nuestra investigación, que ha estado en curso durante 20 años, comenzó como una ciencia totalmente básica que se dispuso a desafiar el paradigma existente. Esa ambición generó una gran oposición para nosotros, pero también nos llevó a desarrollar un enfoque que difiere en principio de todo lo que se ha hecho hasta ahora en el campo. Los resultados de laboratorio ofrecen buenas razones para el optimismo. Apenas podíamos creer los resultados preliminares. Y, por lo tanto, realmente creemos que será posible “rejuvenecer” el cerebro, en el sentido de tratar las enfermedades de la demencia o al menos disminuir el deterioro”.

Otra razón para el optimismo es que el tratamiento de Schwartz es muy similar al medicamento contra el cáncer que llevó a sus desarrolladores (James P. Allison y Tasuko Honjo) a ganar el Premio Nobel de este año. Ambos tratamientos se basan en la comprensión de que el problema, al menos en parte, y la solución también, están en el funcionamiento del sistema inmunológico. “Debido a la similitud entre los enfoques”, dice Schwartz, “esperamos que sea posible llegar a la aplicación clínica de nuestro tratamiento con relativa facilidad”.

Habla de un cambio de paradigma, pero también su tratamiento, que surgió del nuevo paradigma, elimina las placas amiloides, y si es así, no es diferente de todo lo que se ha intentado hasta la fecha.

“De hecho es importante aclarar este punto. Nuestro tratamiento moviliza el sistema inmunológico, que no solo elimina las placas amiloides. También es responsable de eliminar las células muertas, el daño de la curación y los problemas adicionales de mantenimiento del cerebro. Estamos hablando de una variedad de célular y una variedad de materiales que se excretan, y ni siquiera es seguro que los conozcamos a todos. Eso es lo que está tan bien de nuestro enfoque: que incluso sin entender completamente cuál es la primera razón para el Alzheimer, o la segunda o la tercera, es suficiente si fortalecemos el sistema inmunológico para que tenga éxito, porque estamos utilizando el sistema de curación natural del cerebro. No está orientado a tratar un elemento particular de la enfermedad de Alzheimer, necesariamente; sabe cómo ejecutar la totalidad de los procesos”.

Es en realidad un “paquete de rehabilitación”.

“Exactamente. En el momento en que el sistema inmunitario se libera de la inhibición, simplemente permitimos que haga su trabajo y restaura el cerebro a su equilibrio. Por lo tanto, creo que un medicamento para el Alzheimer es una cuestión de la próxima década”.

Menos azúcar, dormir mejor

La respuesta a la pregunta de si el Alzheimer es una enfermedad genética es que lo es. Cuanto antes aparece la enfermedad, más fuerte es el componente genético y cuanto más tarde aparece, más decisivo es el papel del estilo de vida de uno. Debido a que la enfermedad es actualmente incurable, es útil tomar nota de las posibles formas de prevenirla. Los estudios han encontrado una serie de elementos que influyen en el desarrollo de la enfermedad, de los cuales se derivan recomendaciones para el comportamiento. En términos generales, las recomendaciones son para la misma forma de vida que es adecuada para prevenir el cáncer y las enfermedades cardíacas, aunque se han encontrado mecanismos que vinculan algunos de los elementos directamente con la enfermedad de Alzheimer.

Las dos recomendaciones principales que han demostrado ser eficaces para prevenir la enfermedad o inhibir el deterioro en sus etapas iniciales son la actividad física aeróbica (al menos 30 minutos al día, tres a cuatro días a la semana) y la nutrición basada en una dieta mediterránea (frutas frescas) y verduras, nueces y granos, aceite de oliva, pescado y productos lácteos, cantidades moderadas de pollo y vino tinto, y un poco de carne roja.

En los últimos años, el azúcar ha sido considerado como un factor de riesgo primario, tanto que algunos llaman a la “diabetes tipo III” al Alzheimer. Recientemente, se publicaron los resultados de un estudio que supervisó a 5,189 personas durante una década. Encontró que cuanto más altos eran sus niveles de azúcar en la sangre, más rápido era su deterioro cognitivo. Esta correlación también se aplica a las personas que no son diabéticas o prediabetes, pero que se encuentran en lo que se considera un rango normal. Además de esto, los estudios sugieren que la medicación más común para la diabetes tipo II, la metformina (también conocida como Glucomin o Glucophage), protege al cerebro de la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Existe evidencia de que incluso los no diabéticos pueden beneficiarse de tomar el medicamento. Sin embargo, debido a que es un medicamento genérico y por lo tanto es sorprendentemente económico, las compañías farmacéuticas no tienen interés en invertir en esta dirección de investigación. La profesora Slutsky demostró que una sustancia que es muy similar a la metformina está involucrada en el control homeostático en el hipocampo.

Otras recomendaciones, cuya efectividad aún no se ha demostrado de manera definitiva pero para las cuales se ha encontrado evidencia, incluyen aprender cosas nuevas (auditar conferencias, aprender un nuevo idioma y cosas por el estilo) y forjar lazos sociales. Su razonamiento subyacente es la creación de “reservorios cognitivos”: las actividades cognitivas influyen en la memoria al desarrollar redes neuronales ramificadas que representan la realidad, de modo que incluso si el daño se causa en un lugar debido a las placas amiloides, la extensa red puede proponer “rutas alternativas”.

Finalmente, nunca es una exageración enfatizar la importancia de dormir lo suficiente. Los estudios han encontrado una conexión entre los ciclos de sueño y vigilia y la acumulación de placas beta amiloides en el cerebro. Los escáneres cerebrales han descubierto una acumulación de las placas en el hipocampo incluso después de una noche sin dormir. Paralelamente, surgió que las proteínas amiloides se expulsan de manera efectiva durante el sueño y no durante la vigilia. De ello se deduce que la falta de sueño puede causar o estimular el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, una conclusión que es consistente con la hipótesis de la profesora Schwartz sobre la participación del sistema inmunológico, que está activo principalmente por la noche, para restringir el desarrollo de la enfermedad.

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