Científicos israelíes identifican importina alfa-3 como molécula crucial en dolor crónico, hallando 30 compuestos para nuevos tratamientos menos adictivos.
Identifican importina alfa-3 en dolor crónico
Un equipo de la Universidad Hebrea de Jerusalén, liderado por la doctora Letizia Marvaldi y el profesor Mike Fainzilber, identificó la importina alfa-3 como una molécula clave en la transmisión de señales de dolor crónico al núcleo celular. El estudio, publicado en agosto de 2020 en la revista Neuron, revela que esta proteína regula la entrada de la proteína c-Fos al núcleo, un factor de transcripción que activa genes asociados al dolor persistente. Este descubrimiento abre la puerta a tratamientos más específicos para una condición que afecta a aproximadamente el 25% de la población mundial.
El dolor crónico, definido como dolor persistente durante más de seis meses, representa un desafío médico debido a la complejidad de sus mecanismos y los efectos secundarios de los analgésicos actuales, como opioides y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los investigadores israelíes realizaron experimentos en ratones, demostrando que la ausencia de importina alfa-3 en neuronas periféricas reduce significativamente la respuesta al dolor neuropático e inflamatorio. Este hallazgo sugiere que bloquear esta vía podría prevenir la cronificación del dolor sin afectar las respuestas agudas, esenciales para la protección del organismo.
Utilizando el Mapa de Conectividad del Broad Institute en Massachusetts, el equipo identificó 30 compuestos que inhiben la vía de la importina alfa-3 y c-Fos. De estos, cerca de dos tercios no estaban previamente vinculados al alivio del dolor, lo que amplía el espectro de posibles tratamientos. Los compuestos, algunos ya aprobados para otras condiciones, podrían acelerar el desarrollo de nuevos fármacos al aprovechar medicamentos existentes, reduciendo el tiempo y costo de ensayos clínicos.
El estudio se centró en neuronas sensoriales periféricas, cuyos axones largos transportan señales desde las terminaciones nerviosas hasta el núcleo celular. La importina alfa-3 actúa como un transportador molecular, llevando c-Fos al núcleo para activar genes que perpetúan el dolor crónico. Al bloquear esta interacción, los científicos buscan interrumpir el ciclo de sensibilización nerviosa sin los riesgos de adicción asociados a opioides como la morfina o el fentanilo.
Datos clave sobre el dolor crónico y la importina alfa-3
- Prevalencia: El dolor crónico afecta al 25% de la población mundial, según la OMS.
- Mecanismo: La importina alfa-3 transporta c-Fos al núcleo, activando genes del dolor.
- Compuestos: 30 moléculas identificadas, 20 no asociadas previamente con analgesia.
- Publicación: Estudio en Neuron, agosto de 2020, por Universidad Hebrea de Jerusalén.
- Impacto: Posibles tratamientos con menos efectos secundarios que opioides.
Colaboración con Broad Institute acelera hallazgos
La colaboración con el Broad Institute permitió al equipo israelí analizar patrones de expresión genética en neuronas con y sin importina alfa-3. El Mapa de Conectividad, una base de datos que relaciona fármacos con perfiles genéticos, identificó compuestos que modulan esta vía. Este enfoque bioinformático aceleró la selección de candidatos farmacológicos, un proceso que tradicionalmente requiere años de pruebas experimentales. Los compuestos identificados incluyen moléculas pequeñas que podrían administrarse por vía oral, facilitando su uso en entornos clínicos.
El dolor crónico, a diferencia del agudo, no solo responde a estímulos físicos, sino que involucra cambios genéticos y epigenéticos que perpetúan la hipersensibilidad nerviosa. La investigación israelí destaca que c-Fos se acumula en el núcleo de neuronas periféricas en modelos de dolor crónico, pero no en dolor agudo, lo que sugiere que la importina alfa-3 es específica para la cronificación. Este nivel de selectividad podría minimizar los efectos secundarios comunes en analgésicos actuales, como depresión respiratoria o trastornos gastrointestinales.
El equipo de la Universidad Hebrea también examinó otras importinas, como alfa-5 y alfa-7, pero solo la alfa-3 mostró un papel significativo en el dolor crónico. Los experimentos en ratones knockout, carentes del gen de la importina alfa-3, confirmaron una reducción en la sensibilización al dolor inflamatorio y neuropático, sin alterar respuestas motoras o cognitivas. Estos resultados subrayan la especificidad de la vía y su potencial como diana terapéutica.
Los investigadores resaltaron que el próximo paso es validar los 30 compuestos en ensayos preclínicos y clínicos. Algunos de estos compuestos, como inhibidores de quinasas o moduladores de canales iónicos, ya están en uso para otras enfermedades, lo que podría facilitar su aprobación para el tratamiento del dolor crónico. Sin embargo, se requiere más investigación para garantizar su seguridad y eficacia en humanos.
Contexto global del dolor crónico
El dolor crónico afecta a más de 1.500 millones de personas en el mundo, con un costo económico estimado en 635.000 millones de dólares anuales solo en Estados Unidos, según la American Pain Society. Los tratamientos actuales, como los AINE y los opioides, presentan limitaciones. Los AINE, como el ibuprofeno o el naproxeno, tienen un techo analgésico y pueden causar úlceras gástricas o insuficiencia renal con uso prolongado. Los opioides, aunque efectivos, generan dependencia y han contribuido a una crisis de adicción, con más de 70.000 muertes por sobredosis en Estados Unidos en 2021, según los CDC.
En Israel, la investigación en neurociencia y dolor ha ganado reconocimiento internacional. La Universidad Hebrea de Jerusalén, en colaboración con instituciones como el Weizmann Institute, ha liderado estudios sobre mecanismos moleculares del dolor desde la década de 1990. El trabajo de Marshall Devor, neurobiólogo de la misma universidad, sentó las bases para entender la sensibilización nerviosa, un componente clave del dolor crónico. El estudio de 2020 se suma a estos esfuerzos, destacando el papel de Israel en la innovación médica.
Otros enfoques para el dolor crónico incluyen neuromodulación, como la estimulación espinal, y terapias génicas, pero estas son costosas y menos accesibles. El descubrimiento de la importina alfa-3 ofrece una alternativa farmacológica que podría integrarse en sistemas de salud públicos, beneficiando a pacientes en países con recursos limitados. La investigación también resalta la importancia de la colaboración internacional, combinando la experiencia israelí en neurobiología con las herramientas bioinformáticas del Broad Institute.
El impacto potencial de este descubrimiento trasciende lo médico, al abordar un problema que afecta la calidad de vida y la productividad. Aunque los ensayos clínicos están pendientes, el trabajo de la Universidad Hebrea marca un hito en la búsqueda de tratamientos más seguros y efectivos para el dolor crónico, un desafío global que requiere soluciones innovadoras.