Científicos israelíes desarrollan terapias génicas contra mutaciones en C9ORF72, vinculadas a ELA y demencia frontotemporal, con resultados prometedores en ensayos preclínicos.
Investigación israelí en terapia génica para ELA
Investigadores israelíes del Hospital Hadassah y la Universidad Hebrea de Jerusalén lideran estudios sobre terapias génicas dirigidas a mutaciones en el gen C9ORF72, la causa genética más común de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) familiar y la demencia frontotemporal (DFT). Estas mutaciones, caracterizadas por expansiones de repeticiones hexanucleotídicas GGGGCC, generan proteínas tóxicas que provocan neurodegeneración. Los ensayos preclínicos en modelos animales han mostrado que el silenciamiento génico reduce la acumulación de estas proteínas, frenando el daño a las motoneuronas. Los resultados, publicados en Journal of Neuroscience en 2024, indican una disminución significativa en marcadores de neurodegeneración en ratones modificados genéticamente.
El enfoque principal utiliza oligonucleótidos antisentido (ASOs) para bloquear la expresión del ARN mutado de C9ORF72. En experimentos con cultivos celulares derivados de pacientes, los ASOs disminuyeron los niveles de proteínas dipeptídicas repetitivas en un 60%, según datos de la Universidad de Tel Aviv. Además, los científicos han explorado vectores virales, como los virus adenoasociados (AAV), para administrar terapias génicas directamente al sistema nervioso central. Estos vectores han mostrado eficacia en modelos de ratones, mejorando la función motora y prolongando la supervivencia en un 30% en comparación con grupos no tratados.
El gen C9ORF72 representa el 40% de los casos de ELA familiar y el 7% de los esporádicos a nivel global, según un estudio de Lancet Neurology de 2012. En Israel, donde las enfermedades genéticas raras tienen alta prevalencia debido a la consanguinidad en ciertas comunidades, la investigación se centra en personalizar tratamientos. Los ensayos preclínicos han utilizado modelos de Drosophila melanogaster y células madre derivadas de pacientes para validar la seguridad de las terapias antes de su paso a ensayos clínicos.
El Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas de Hadassah colabora con empresas biotecnológicas internacionales, como Biogen y Ionis Pharmaceuticals, para acelerar el desarrollo de estas terapias. Los científicos israelíes han optimizado la entrega de ASOs mediante inyecciones intratecales, logrando una distribución uniforme en el líquido cefalorraquídeo, según un informe de Nature Medicine de 2023. Este método ha mostrado una reducción del 50% en los agregados proteicos en modelos animales.
Avances clave en terapia génica para ELA en Israel
- Mutación C9ORF72: Causa el 40% de los casos de ELA familiar y el 7% de los esporádicos, con expansiones de repeticiones GGGGCC.
- Oligonucleótidos antisentido: Reducen en un 60% las proteínas tóxicas en cultivos celulares, según estudios de la Universidad de Tel Aviv.
- Vectores AAV: Mejoran la función motora en ratones en un 30%, prolongando la supervivencia en ensayos preclínicos.
- Colaboraciones internacionales: Hospital Hadassah trabaja con Biogen e Ionis Pharmaceuticals para avanzar hacia ensayos clínicos.
- Biomarcadores: Niveles de neurofilamentos en líquido cefalorraquídeo sirven como indicadores de eficacia terapéutica.
Colaboraciones y avances preclínicos en Israel
En 2023, el Ministerio de Salud de Israel otorgó una subvención de 2 millones de dólares al Instituto Weizmann de Ciencia para financiar estudios preclínicos adicionales. Estos fondos han permitido expandir las pruebas en modelos de zebrafish y organoides cerebrales humanos, que replican las condiciones de la ELA. Los resultados muestran que la inhibición selectiva del ARN mutado preserva la función de las motoneuronas, según un artículo de Brain de 2024. Además, los investigadores han identificado biomarcadores, como los niveles de neurofilamentos en el plasma, para monitorear la progresión de la enfermedad y la eficacia de las terapias.
Los esfuerzos israelíes se alinean con investigaciones globales. En el Reino Unido, la Universidad de Sheffield ha iniciado programas similares, financiados con 600,000 euros por LifeArc y la Asociación MND en 2021. Sin embargo, Israel destaca por su enfoque en comunidades con alta prevalencia genética, lo que permite reclutar cohortes específicas para ensayos. La Universidad Ben-Gurión del Néguev ha implementado técnicas de edición genética con CRISPR-Cas9 para corregir mutaciones en C9ORF72, aunque estas terapias están en etapas iniciales.
Los ensayos preclínicos en Israel han enfrentado desafíos, como la necesidad de optimizar la especificidad de los ASOs para evitar efectos secundarios en genes no objetivo. Un estudio de la Universidad de Haifa en 2024 reportó que el 10% de los ratones tratados mostró inflamación leve en el sistema nervioso central, lo que llevó a ajustes en las dosis. A pesar de esto, los resultados generales son prometedores, con una reducción del 45% en los marcadores de estrés oxidativo en las motoneuronas.
La investigación israelí también explora terapias combinadas. Un proyecto conjunto entre el Technion y el Hospital Rambam prueba la combinación de ASOs con metformina, un fármaco que ha mostrado potencial en modelos animales para inhibir la traducción de proteínas dipeptídicas, según un estudio de Gaceta Médica de 2025. Este enfoque podría abordar los múltiples mecanismos patogénicos de la ELA relacionados con C9ORF72.
Contexto global de la investigación en ELA
La mutación en C9ORF72 se identificó en 2011 como la causa principal de ELA y DFT hereditarias, según estudios de Neuron. Esta mutación provoca una acumulación de ARN repetitivo y proteínas tóxicas que alteran el transporte nuclear y la función celular. En todo el mundo, se estima que el 10% de los casos de ELA son familiares, y de estos, el 20-50% están relacionados con C9ORF72, según Euroespes Health. Los casos esporádicos, que representan el 90% de los diagnósticos, también pueden presentar esta mutación en un 7% de los casos.
Otros genes, como SOD1, TARDBP y FUS, también están asociados con la ELA, pero C9ORF72 predomina en poblaciones de ascendencia europea. En Israel, los estudios genéticos se benefician de la diversidad genética de la población, lo que facilita la identificación de portadores de la mutación. La Universidad de Bar-Ilan ha establecido un banco de datos genéticos para mapear la prevalencia de C9ORF72 en comunidades locales, reportando un 5% de incidencia en casos esporádicos.
Los tratamientos actuales para la ELA, como el riluzol y el edaravone, solo retrasan marginalmente la progresión de la enfermedad. Por ello, las terapias génicas representan una esperanza para los pacientes. En Israel, la infraestructura de investigación, apoyada por el Ministerio de Ciencia y Tecnología, ha permitido avances rápidos. Desde 2020, el país ha invertido 10 millones de dólares en proyectos de ELA, con un enfoque en terapias personalizadas.
Los ensayos clínicos en humanos aún no han comenzado en Israel, pero los investigadores esperan iniciar pruebas de fase I en 2026, según declaraciones del Dr. Avi Rosenberg del Hospital Hadassah. Mientras tanto, los esfuerzos se centran en perfeccionar las terapias en modelos preclínicos y establecer colaboraciones con centros en Estados Unidos y Europa para compartir datos y recursos. La comunidad científica israelí confía en que estas terapias transformarán el manejo de la ELA en los próximos años.