Biólogos israelíes y colega identifican mecanismo de ubiquitina en regulación celular, clave en cáncer, Nobel 2004.
Descubrimiento del sistema ubiquitina-proteasoma en Israel
Los biólogos israelíes Aaron Ciechanover y Avram Hershko, junto al estadounidense Irwin Rose, identificaron en la década de 1980 el mecanismo molecular por el cual la ubiquitina, una pequeña proteína presente en células eucariotas, marca proteínas para su degradación. Este proceso, conocido como degradación proteica mediada por ubiquitina, permite a las células eliminar proteínas dañadas o innecesarias, un mecanismo esencial para la regulación celular. Su trabajo, realizado principalmente en el Instituto Technion de Haifa y en colaboración con el Fox Chase Cancer Center en Filadelfia, les valió el Premio Nobel de Química en 2004. La Academia Sueca destacó que este descubrimiento reveló cómo las células controlan procesos vitales como la división celular, la reparación de ADN y la respuesta inmunológica.
El sistema ubiquitina-proteasoma opera mediante un proceso secuencial. La ubiquitina se une a proteínas específicas a través de tres enzimas clave: E1 (activadora), E2 (conjugadora) y E3 (ligasa). Estas enzimas aseguran que solo las proteínas seleccionadas sean marcadas. Una vez etiquetadas, las proteínas son transportadas al proteasoma, un complejo celular que las fragmenta en péptidos más pequeños. La ubiquitina se desprende para ser reutilizada, un mecanismo descrito como el “beso de la muerte” celular. Este proceso, detallado en publicaciones de 1980 en Proceedings of the National Academy of Sciences, demostró que la degradación proteica no es aleatoria, sino altamente regulada.
El descubrimiento tuvo su origen en los años 1970, cuando Hershko, mentor de Ciechanover, propuso investigar la degradación proteica, un campo poco explorado. A diferencia de la síntesis proteica, que atraía mayor atención, la degradación se consideraba un proceso secundario. Hershko sospechó que los lisosomas, entonces vistos como los principales degradadores celulares, no explicaban la especificidad del proceso. En colaboración con Rose, los investigadores identificaron que el ATP (trifosfato de adenosina) era esencial para activar la ubiquitinación, un hallazgo publicado en 1978 en Biochemical and Biophysical Research Communications. Este trabajo sentó las bases para comprender el sistema ubiquitina-proteasoma.
Los experimentos conjuntos se realizaron durante estancias de Ciechanover y Hershko en Filadelfia, donde Rose aportó experiencia en bioquímica. A través de ensayos con reticulocitos, los científicos aislaron las enzimas E1, E2 y E3, y caracterizaron su rol en la conjugación de ubiquitina. Sus estudios, publicados entre 1979 y 1983, demostraron que la ubiquitinación regula procesos celulares críticos. La especificidad de las ligasas E3, que reconocen proteínas objetivo, resultó fundamental para entender cómo las células seleccionan qué proteínas degradar. Este avance abrió nuevas líneas de investigación en biología molecular.
Datos clave sobre la degradación proteica por ubiquitina
- Enzimas involucradas: E1 activa la ubiquitina, E2 la transfiere y E3 selecciona la proteína objetivo.
- Publicaciones seminales: Artículos de 1980 en PNAS detallaron el rol del ATP y las enzimas E1-E3.
- Impacto médico: La ubiquitinación está implicada en cáncer, Alzheimer y fibrosis quística.
- Premio Nobel 2004: Otorgado a Ciechanover, Hershko y Rose por descubrir el sistema ubiquitina-proteasoma.
- Instituciones: Technion (Israel) y Fox Chase Cancer Center (EE. UU.) fueron centros clave de la investigación.
Implicaciones médicas del sistema ubiquitina-proteasoma
La degradación proteica mediada por ubiquitina tiene implicaciones directas en enfermedades como el cáncer, la fibrosis quística y trastornos neurodegenerativos. Cuando el sistema falla, las proteínas defectuosas se acumulan, lo que puede desencadenar procesos patológicos. En el cáncer, por ejemplo, la ubiquitinación regula la proliferación celular al degradar proteínas que controlan el ciclo celular. Estudios han mostrado que mutaciones en las ligasas E3 pueden promover el desarrollo de tumores. En el mieloma múltiple, el fármaco Velcade inhibe el proteasoma, impidiendo la degradación de proteínas proapoptóticas y favoreciendo la muerte de células cancerosas.
En enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, la acumulación de proteínas mal plegadas está vinculada a disfunciones en el sistema ubiquitina-proteasoma. Las deubiquitinasa (DUBs), enzimas que remueven la ubiquitina, también han emergido como objetivos terapéuticos. Fármacos como la talidomida modulan la actividad de ligasas E3, mostrando eficacia en ciertos cánceres. Estos avances, derivados del trabajo de Ciechanover, Hershko y Rose, han transformado la farmacología moderna, con múltiples ensayos clínicos explorando moduladores del sistema ubiquitina-proteasoma.
El impacto del descubrimiento trasciende la medicina. En inmunología, la ubiquitinación regula la presentación de antígenos y la respuesta inflamatoria. En virología, ciertos virus, como el papilomavirus humano, explotan el sistema para evadir el sistema inmunológico, lo que explica su relación con el cáncer cervical. La investigación continúa explorando cómo las alteraciones en la ubiquitinación afectan la homeostasis celular y contribuyen a enfermedades genéticas. Los científicos israelíes han destacado en este campo, consolidando al Technion como un centro de excelencia en bioquímica.
El trabajo de Ciechanover y Hershko también ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas. Las ligasas E3, debido a su especificidad, son objetivos prometedores para nuevos fármacos. Empresas biotecnológicas en Israel y Estados Unidos han invertido en compuestos que modulan la ubiquitinación, con aplicaciones potenciales en oncología y neurología. La investigación en este campo sigue activa, con el Technion liderando estudios sobre la regulación de la ubiquitinación en contextos patológicos.
Contexto histórico y científico del descubrimiento
Antes del trabajo de Ciechanover, Hershko y Rose, la degradación proteica se consideraba un proceso no regulado. Los lisosomas eran vistos como los principales responsables de la eliminación de proteínas, pero no explicaban la selectividad observada en ciertos procesos celulares. En los años 1970, la bioquímica se enfocaba en la síntesis proteica y la genética, dejando la degradación en un segundo plano. Hershko, motivado por la curiosidad científica, decidió abordar esta laguna, guiando a Ciechanover en su investigación doctoral. Su colaboración con Rose, un experto en sistemas proteolíticos, fue crucial para descifrar el papel del ATP y la ubiquitina.
El descubrimiento se gestó en un contexto de colaboración internacional. Las estancias de Hershko y Ciechanover en el laboratorio de Rose en Filadelfia permitieron combinar enfoques bioquímicos clásicos con técnicas innovadoras. Sus experimentos con reticulocitos, células ricas en maquinaria proteolítica, revelaron que la ubiquitinación dependía de un sistema enzimático complejo. Publicaciones como “Proposed role of ATP in protein breakdown” (1980) marcaron un hito en la biología molecular, al demostrar que la degradación proteica era un proceso activo y regulado.
El impacto del descubrimiento se consolidó en las décadas siguientes. En los años 1990, estudios posteriores identificaron el rol de la ubiquitinación en el ciclo celular, lo que llevó al desarrollo de terapias como Velcade. La investigación también reveló que la ubiquitinación no solo marca proteínas para su degradación, sino que regula procesos como el tráfico intracelular y la señalización. Este hallazgo amplió el alcance del sistema ubiquitina-proteasoma, posicionándolo como un pilar de la biología celular.
Israel ha jugado un papel central en estos avances. El Technion, donde Ciechanover y Hershko desarrollaron su investigación, se ha convertido en un referente en bioquímica y biología molecular. La formación de científicos como Ciechanover, quien estudió medicina en la Universidad Hebrea de Jerusalén y se doctoró en el Technion, refleja el compromiso del país con la investigación científica. Hershko, nacido en Hungría y emigrado a Israel en 1950, aportó una perspectiva global al trabajo, consolidando la reputación de Israel en la ciencia mundial.