Entre los tipos de cáncer más mortíferos que se extienden (metastatizan) por el organismo figuran las metástasis cerebrales. En comparación con los tumores del sistema nervioso central, son de dos a diez veces más frecuentes (SNC). Las metástasis cerebrales siguen siendo frecuentemente mortales, con tasas de supervivencia muy bajas, inferiores a un año, a pesar de los recientes avances en el descubrimiento de tratamientos innovadores para el melanoma y el cáncer de mama.
Se necesitan urgentemente mejores enfoques terapéuticos para las metástasis cerebrales, ya que la prevalencia de estos tumores ha ido en aumento en los últimos años, quizá como consecuencia de los avances en las técnicas de diagnóstico, así como en el tratamiento de las metástasis en otros órganos.
El elemento clave
Mediante el empleo de métodos genéticos, los científicos pudieron caracterizar el mecanismo, identificar el elemento clave y demostrar que su bloqueo reduce en gran medida el desarrollo de metástasis cerebrales en ratones.
Los resultados son importantes para los pacientes con enfermedad metastásica cerebral, ya que unos niveles elevados del factor en la sangre de los pacientes pueden indicar un peor pronóstico y una recurrencia de la enfermedad metastásica cerebral.
En un estudio reciente de la Universidad de Tel Aviv (TAU), publicado en la prestigiosa revista Nature Cancer con el título “Reciprocal interactions between innate immune cells and astrocytes facilitate neuroinflammation and brain metastasis via lipocalin-2”, los científicos descubrieron y caracterizaron un nuevo mecanismo que contribuye a la formación de metástasis cerebrales. También descubrieron que la alteración de este mecanismo disminuía significativamente el desarrollo de metástasis cerebrales en ratones.
La Prof. Neta Erez, directora del laboratorio de biología tumoral del departamento de patología, y su equipo, formado también por Omer Adler, Yael Zeit y Noam Cohen, colaboraron con los Profs. Shlomit Yust Katz, del Rabin Medical Center-Beilinson Campus de Petah Tikva, y el Prof. Tobias Pukrop, del Hospital Regensburg de Alemania.
La investigación
Los investigadores de este nuevo estudio demuestran que la lipocalina-2 (lcn2) es un factor clave para provocar neuroinflamación en el cerebro. Los científicos también descubrieron que los niveles elevados de LCN2 en la sangre de los pacientes y en las metástasis cerebrales de diversos tipos de cáncer están relacionados con la progresión de la enfermedad y la disminución de la supervivencia. El sistema inmunitario innato utiliza la proteína secretada LCN2, que se identificó por primera vez por su capacidad de unir moléculas de hierro y funcionar en la respuesta inflamatoria a la infección bacteriana. Se ha demostrado que participa en numerosos procesos relacionados con el cáncer y que es producida por una amplia gama de tipos celulares.
Según Erez, “nuestros hallazgos revelan un mecanismo hasta ahora no reconocido, mediado por LCN2, que pone de manifiesto un papel central de las interacciones mutuas entre las células inmunitarias reclutadas en el cerebro (granulocitos) y las células gliales cerebrales (astrocitos) en la promoción de la inflamación y en la formación de metástasis cerebrales”. Según la investigación, LCN2 es ahora un nuevo indicador pronóstico y una posible diana terapéutica.
Para identificar el mecanismo por el que se desencadena la neuroinflamación en el nicho metastásico del cerebro, el equipo utilizó modelos de metástasis cerebrales de melanoma y cáncer de mama.
Demostramos que las señales derivadas del tumor primario impulsan la activación proinflamatoria de los astrocitos en el cerebro, continuó Erez. “Los astrocitos fomentan el reclutamiento de células inflamatorias (granulocitos) de la médula ósea al cerebro, y posteriormente constituyen una fuente clave de señalización de LCN2”.
“Al suprimir genéticamente la expresión de LCN2 en ratones, pudimos demostrar la importancia de LCN2 para el crecimiento de las metástasis, lo que condujo a una marcada reducción de la neuroinflamación y las metástasis cerebrales. Además, los niveles de LCN2 en sangre se relacionaron con la progresión de la enfermedad y una vida más corta en muestras de tejido y sangre de pacientes con metástasis cerebrales de tres tipos de cáncer, lo que sitúa a LCN2 como posible marcador pronóstico de las metástasis cerebrales”.
Además, los científicos analizaron si el LCN2 se eleva en la sangre de pacientes con melanoma recién diagnosticado y si puede predecir el pronóstico. Según los resultados, las muestras de sangre de pacientes con melanoma presentaban niveles significativamente mayores de LCN2 que las de personas sanas. Sorprendentemente, los individuos con metástasis cerebrales presentaban niveles sanguíneos de LCN2 mucho más elevados incluso antes del diagnóstico de las metástasis, y los niveles sanguíneos elevados de LCN2 se asociaban a una menor probabilidad de supervivencia.
Según Erez, la importancia de LCN2 está demostrada. “Hemos descubierto un mecanismo novedoso por el que LCN2 media la comunicación entre las células inmunitarias de la médula ósea y las células de soporte del cerebro, activa los mecanismos inflamatorios y, por tanto, ayuda a la progresión de la enfermedad metastásica en el cerebro”.
“Dirigirse a LCN2 podría ser un método terapéutico eficaz para retrasar o prevenir la recurrencia de las metástasis cerebrales”, escriben los científicos. “Hemos hallado características funcionales y pronósticas de LCN2 en metástasis cerebrales tanto en modelos de ratón como en pacientes con cáncer”.
