Una de las razones por las que el Covid-19 se ha propagado tan rápidamente por todo el mundo es que durante los primeros días después de la infección, la gente se siente sana. En lugar de quedarse en casa en la cama, pueden estar fuera, transmitiendo el virus sin saberlo. Pero además de estos pacientes presintomáticos, la implacable propagación silenciosa de esta pandemia también se ve facilitada por un grupo de personas más misterioso: los llamados asintomáticos.
Según varias estimaciones, entre el 20 y el 45 por ciento de las personas que contraen el Covid-19 -y posiblemente más, según un estudio reciente de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades- navegan a través de una infección por coronavirus sin darse cuenta de que lo han tenido. No hay fiebre ni escalofríos. No hay pérdida del olfato ni del gusto. No hay dificultades para respirar. No sienten nada.
Los casos asintomáticos no son exclusivos del Covid-19. Ocurren con la gripe regular, y probablemente también se presentaron en la pandemia de 1918, según el epidemiólogo Neil Ferguson del Imperial College London. Pero los científicos no están seguros de por qué ciertas personas sobreviven intactas al Covid-19. “Es un tremendo misterio en este momento”, dice Donald Thea, un experto en enfermedades infecciosas de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Boston.
La teoría predominante es que sus sistemas inmunológicos combaten el virus tan eficientemente que nunca se enferman. Pero algunos científicos confían en que la respuesta agresiva del sistema inmunológico, la producción de anticuerpos y otras moléculas para eliminar una infección, es solo una parte de la historia.
Estos expertos están aprendiendo que el cuerpo humano no siempre puede librar una guerra total contra los virus y otros patógenos. También puede ser capaz de adaptarse a una infección, a veces tan fácilmente que no surgen síntomas. Este fenómeno, conocido como tolerancia a la enfermedad, es bien conocido en las plantas, pero solo se ha documentado en animales en los últimos 15 años.
La tolerancia a las enfermedades es la capacidad de un individuo, debido a una predisposición genética o a algún aspecto de su comportamiento o estilo de vida, de prosperar a pesar de estar infectado con una cantidad de patógeno que enferma a otros. La tolerancia toma diferentes formas, dependiendo de la infección. Por ejemplo, cuando se infecta con cólera, que causa diarrea acuosa que puede matar rápidamente por deshidratación, el cuerpo podría movilizar mecanismos que mantienen el equilibrio de fluidos y electrolitos. Durante otras infecciones, el cuerpo podría ajustar el metabolismo o activar los microbios intestinales – cualquier ajuste interno necesario para prevenir o reparar el daño de los tejidos o para hacer que un germen sea menos vicioso.
Los investigadores que estudian estos procesos se basan en experimentos invasivos que no se pueden hacer en las personas. Sin embargo, ven las infecciones asintomáticas como evidencia de que la tolerancia a las enfermedades se produce en los seres humanos. Al menos el 90 por ciento de los infectados por la bacteria de la tuberculosis no se enferman. Lo mismo ocurre con muchos de los 1.500 millones de personas en todo el mundo que viven con gusanos parásitos llamados helmintos en sus intestinos. “A pesar del hecho de que estos gusanos son organismos muy grandes y que básicamente migran a través de sus tejidos y causan daños, muchas personas son asintomáticas. Ni siquiera saben que están infectados”, dice Irah King, profesor de inmunología de la Universidad McGill. “Y entonces la pregunta es, ¿qué hace el cuerpo para tolerar este tipo de infecciones invasivas?”.
Si bien los científicos han observado durante décadas los procesos fisiológicos que minimizan el daño a los tejidos durante las infecciones en los animales, solo más recientemente han comenzado a pensar en ellos en términos de tolerancia a las enfermedades. Por ejemplo, King y sus colegas han identificado células inmunitarias específicas en ratones que aumentan la resistencia de los vasos sanguíneos durante una infección de helmintos, lo que conduce a una menor hemorragia intestinal, incluso cuando está presente el mismo número de lombrices.
“Esto se ha demostrado en plantas, bacterias, otras especies de mamíferos”, dice King.
“¿Por qué pensamos que los humanos no habrían desarrollado este tipo de mecanismos para promover y mantener nuestra salud frente a la infección?” añade.
En un reciente editorial de Frontiers in Immunology, King y su colega de McGill, Maziar Divangahi, describen sus esperanzas a largo plazo en este campo: Una comprensión más profunda de la tolerancia a las enfermedades, escriben, podría conducir a “una nueva edad de oro de la investigación y el descubrimiento de enfermedades infecciosas”.
Los científicos han visto tradicionalmente a los gérmenes como el enemigo, un enfoque que ha generado invaluables antibióticos y vacunas. Pero más recientemente, los investigadores han llegado a comprender que el cuerpo humano está colonizado por billones de microbios que son esenciales para una salud óptima, y que la relación entre los humanos y los gérmenes es más matizada.
Los virus y bacterias entrometidos han existido desde el comienzo de la vida, por lo que tiene sentido que los animales hayan desarrollado formas de manejarlos y combatirlos. Atacar a un patógeno puede ser efectivo, pero también puede resultar contraproducente. Por un lado, los agentes infecciosos encuentran maneras de evadir el sistema inmunológico. Además, la propia respuesta inmunológica, si no se controla, puede volverse letal, aplicando su fuerza destructiva a los propios órganos del cuerpo.
“Con cosas como el Covid, creo que va a ser muy paralelo a la tuberculosis, donde tienes esta situación de Ricitos de Oro”, dice Andrew Olive, un inmunólogo de la Universidad Estatal de Michigan, “donde se necesita esa cantidad perfecta de inflamación para controlar el virus y no dañar los pulmones”.
Algunos de los principales mecanismos de tolerancia a las enfermedades que los científicos han identificado tienen como objetivo mantener la inflamación dentro de esa estrecha ventana. Por ejemplo, las células inmunes llamadas macrófagos alveolares en el pulmón suprimen la inflamación una vez que disminuye la amenaza del patógeno.
Todavía se desconoce mucho acerca de por qué hay una gama tan amplia de respuestas al Covid-19, desde asintomático a ligeramente enfermo, pasando por estar fuera de servicio durante semanas en el hogar, hasta llegar a la insuficiencia total de los órganos. “Es muy, muy temprano aquí”, dice Andrew Read, un experto en enfermedades infecciosas de la Universidad Estatal de Pennsylvania que ayudó a identificar la tolerancia a las enfermedades en los animales. Read cree que la tolerancia a las enfermedades puede explicar, al menos parcialmente, por qué algunas personas infectadas tienen síntomas leves o ninguno. Esto puede ser porque son mejores en la búsqueda de subproductos tóxicos, dice, “o reponiendo sus tejidos pulmonares a ritmos más rápidos, ese tipo de cosas”.
La opinión científica dominante de los asintomáticos es que sus sistemas inmunológicos están especialmente bien afinados. Esto podría explicar por qué los niños y los adultos jóvenes constituyen la mayoría de las personas sin síntomas, ya que el sistema inmunológico se deteriora naturalmente con la edad. También es posible que el sistema inmunológico de los asintomáticos haya sido preparado por una infección previa con un coronavirus más leve, como los que causan el resfriado común.
Los casos asintomáticos no reciben mucha atención de los investigadores médicos, en parte porque estas personas no van al médico y por lo tanto son difíciles de localizar. Pero Janelle Ayres, fisióloga y experta en enfermedades infecciosas del Instituto Salk de Estudios Biológicos, que ha sido líder en la investigación de la tolerancia a las enfermedades, estudia precisamente los ratones que no se enferman.
El elemento básico de esta investigación es algo llamado la prueba de la “dosis letal 50”, que consiste en dar a un grupo de ratones suficiente patógeno para matar a la mitad. Comparando los ratones que viven con los que mueren, señala los aspectos específicos de su fisiología que les permiten sobrevivir a la infección. Ha realizado este experimento decenas de veces utilizando una variedad de patógenos. El objetivo es averiguar cómo activar las respuestas de mantenimiento de la salud en todos los animales.
Una característica de estos experimentos, y algo que la sorprendió al principio, es que la mitad de los que sobreviven a la dosis letal están animados. Están completamente imperturbables por la misma cantidad de patógeno que mata a sus contrapartes. “Pensé al entrar en esto… que todos se enfermarían, que la mitad viviría y la otra mitad moriría, pero eso no es lo que encontré”, dice Ayres. “Encontré que la mitad se enfermó y murió, y la otra mitad nunca se enfermó y vivió”.
Ayres ve que algo similar sucede en la pandemia de Covid-19. Como sus ratones, los asintomáticos parecen tener cantidades similares de virus en sus cuerpos que las personas que se enferman, pero por alguna razón se mantienen saludables. Los estudios muestran que sus pulmones a menudo presentan daños en las tomografías computarizadas, pero no están luchando por respirar (aunque queda por ver si escaparán completamente de los impactos a largo plazo). Además, un pequeño estudio reciente sugiere que los asintomáticos tienen una respuesta inmunológica más débil que las personas que se enferman, lo que sugiere que hay mecanismos en funcionamiento que no tienen nada que ver con la lucha contra la infección.
“¿Por qué, si tienen estas anormalidades, son saludables?” pregunta Ayres. “Potencialmente porque tienen mecanismos de tolerancia a las enfermedades activados. Estas son las personas a las que debemos estudiar”.
El objetivo de la investigación sobre la tolerancia a las enfermedades es descifrar los mecanismos que mantienen a las personas infectadas sanas y convertirlos en terapias que beneficien a todos. “Quieres tener una planta tolerante a la sequía, por razones obvias, así que ¿por qué no querríamos tener una persona tolerante al virus?”, pregunta Read.
Un experimento de 2018 en el laboratorio de Ayres ofreció una prueba de concepto para ese objetivo. El equipo administró una infección diarreica a ratones en un ensayo de dosis letal 50, luego comparó el tejido de los ratones que murieron con los que sobrevivieron, buscando diferencias. Descubrieron que los ratones asintomáticos habían utilizado sus reservas de hierro para dirigir la glucosa extra a las hambrientas bacterias, y que los gérmenes pacificados ya no representaban una amenaza. El equipo posteriormente convirtió esta observación en un tratamiento. En experimentos posteriores, administraron suplementos de hierro a los ratones y todos los animales sobrevivieron, incluso cuando la dosis del patógeno se multiplicó por mil.
Cuando la pandemia golpeó, Ayres ya estaba estudiando ratones con neumonía y la enfermedad característica del Covid-19, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, que puede ser desencadenada por varias infecciones. Su laboratorio ha identificado marcadores que pueden informar a las vías candidatas para el tratamiento. El siguiente paso es comparar a las personas que progresaron a etapas severas de Covid-19 con los asintomáticos para ver si surgen marcadores que se asemejan a los que se encuentran en los ratones.
Si se desarrolla un medicamento, funcionaría de manera diferente a cualquier otro que esté actualmente en el mercado porque sería específico para el pulmón, no para la enfermedad, y aliviaría la dificultad respiratoria independientemente del patógeno responsable.
Pero por muy intrigante que sea esta perspectiva, la mayoría de los expertos advierten que la tolerancia a las enfermedades es un campo nuevo y que los beneficios tangibles probablemente se producirán dentro de muchos años. El trabajo implica medir no solo los síntomas sino también los niveles de un patógeno en el cuerpo, lo que significa matar a un animal y buscar en todos sus tejidos. “No se pueden hacer experimentos biológicos controlados en humanos”, dice Olive.
Además, hay innumerables vías de tolerancia a las enfermedades. “Cada vez que descubrimos uno, encontramos que tenemos 10 cosas más que no entendemos”, dice King. Las cosas diferirán con cada enfermedad, añade, “así que eso se vuelve un poco abrumador”.
No obstante, un número cada vez mayor de expertos está de acuerdo en que la investigación sobre la tolerancia a las enfermedades podría tener profundas repercusiones en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en el futuro. La microbiología y la investigación de las enfermedades infecciosas “se han centrado todas en el patógeno como un invasor que debe ser eliminado de alguna manera”, dice el virólogo Jeremy Luban de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Y como Ayres deja claro, dice, “lo que realmente deberíamos estar pensando es cómo evitar que la persona se enferme”.
