Los virus y el cáncer tienen en realidad más en común de lo que se podría pensar. El cáncer es esencialmente un mal funcionamiento de la maquinaria celular que causa un crecimiento celular desbocado.
La mayoría de los antivirales en uso hoy en día se dirigen a partes del propio virus invasor. Desafortunadamente, el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, ha demostrado ser difícil de matar. Pero los virus dependen de los mecanismos celulares de las células humanas para ayudarles a propagarse, por lo que debería ser posible cambiar un aspecto del cuerpo de una persona para prevenirlo y ralentizar el virus lo suficiente como para permitir que el sistema inmunológico luche contra el invasor.
Soy un biólogo cuantitativo, y mi laboratorio construyó un mapa de cómo el coronavirus utiliza las células humanas. Utilizamos ese mapa para encontrar medicamentos ya existentes que podrían ser reutilizados para luchar contra COVID-19 y hemos estado trabajando con un grupo internacional de investigadores llamado Grupo de Investigación de Coronavirus QBI para ver si los medicamentos que identificamos mostraban alguna promesa. Muchos lo han hecho.
Durante años, los científicos han sospechado que las quinasas – interruptores de control biológico que los virus usan para tomar el control de las células – podrían ser el objetivo para luchar contra las infecciones. En los últimos meses, construimos un segundo mapa más detallado buscando específicamente las quinasas que el coronavirus está secuestrando.
Usando este mapa, identificamos algunos medicamentos contra el cáncer ya existentes que alteran la función de las quinasas que el SARS-CoV-2 secuestra, y comenzamos a probarlos en las células infectadas por el coronavirus. Los resultados de estas primeras pruebas son tan prometedores que estamos trabajando con algunos grupos y ya hemos comenzado los ensayos clínicos en humanos.
Las quinasas en la enfermedad y como objetivos de la droga
Las quinasas son proteínas que se encuentran en cada célula de nuestro cuerpo. Hay 518 quinasas humanas, y actúan como centros de control principales para prácticamente todos los procesos del cuerpo. Son capaces de añadir un pequeño marcador – un proceso llamado fosforilación – a otras proteínas y así cambiar cómo, si y cuándo una proteína fosforilada puede hacer su trabajo.
Por ejemplo, si una célula se está preparando para crecer, por decir, para curar un corte en un dedo, determinadas quinasas se activarán y empezarán a decir a las proteínas implicadas en el crecimiento celular lo que tienen que hacer. Muchos cánceres son causados por quinasas hiperactivas que conducen a un crecimiento celular descontrolado, y los medicamentos que ralentizan las quinasas pueden ser muy eficaces en el tratamiento del cáncer.
Las quinasas son actores centrales en la función celular, así como en la mayoría de las enfermedades, por lo que los investigadores y las compañías farmacéuticas las han estudiado con gran detalle.
Las quinasas también son bastante fáciles de atacar con drogas debido a la forma en que agregan marcadores de fosforilación a las proteínas. Los investigadores han desarrollado un gran número de drogas, particularmente drogas para el cáncer, que funcionan esencialmente lanzando una llave inglesa a la mecánica de quinasas específicas para detener el crecimiento celular.
Entonces, ¿qué tiene esto que ver con el coronavirus? Bueno, los virus y el cáncer tienen en realidad más en común de lo que se podría pensar. El cáncer es esencialmente un mal funcionamiento de la maquinaria celular que causa un crecimiento celular desbocado.
Los virus también cambian la función de la maquinaria celular, aunque a propósito, pero en lugar de causar el crecimiento celular, la maquinaria se vuelve a utilizar para producir más virus. No es sorprendente que los virus tomen el control de muchas quinasas para hacer esto.
Coronavirus en los controles
Esta idea – que el SARS-CoV-2 está usando quinasas para secuestrar la maquinaria celular – es la razón por la que queríamos construir un mapa de cada quinasa que es tomada por el coronavirus. Cualquier interacción virus-quinasa podría ser un objetivo potencial para las drogas.
Para hacer esto, primero infectamos las células de los monos verdes – que son bastante buenos sustitutos de las células humanas cuando se trata de la infección de virus – con el SARS-CoV-2. Luego trituramos estas células infectadas y usamos un dispositivo llamado espectrómetro de masas para ver qué proteínas fueron fosforiladas en estas células infectadas. Luego hicimos lo mismo con las células sanas.
Es imposible ver realmente qué quinasas se activan en cualquier momento, pero como cada quinasa puede fijar marcadores de fosforilación a solo unas pocas proteínas específicas, los investigadores pueden mirar las proteínas fosforiladas para determinar qué quinasas están activas en cualquier momento.
Hicimos dos listas: una lista de proteínas fosforiladas en las células sanas y otra lista de proteínas fosforiladas en las células infectadas. Luego comparamos las dos, y al observar las diferencias entre las listas de infectados y no infectados, pudimos determinar qué quinasas utiliza el coronavirus para reproducirse.
Debido a que los investigadores aún no entienden completamente lo que hacen las 518 quinasas humanas, fuimos capaces de buscar efectos en solo 97 de las que más conocemos. Pero eso resultó ser más que suficiente. De esas 97 quinasas, encontramos 49 a las que el virus afecta.
Algunas de las más interesantes incluyen la Caseína Quinasa 2, que está involucrada en el control de la forma de una célula. También identificamos varias quinasas que trabajan juntas en lo que se llama la vía de señalización p38/MAPK. Esta vía responde y controla la reacción de inflamación de nuestro cuerpo. Es posible que estas quinasas estén involucradas en la tormenta de citoquinas – una peligrosa reacción exagerada del sistema inmunológico – que experimentan algunos pacientes con COVID-19 grave.
Mientras identificábamos las quinasas involucradas en la replicación del SARS-CoV-2, también pudimos aprender mucho sobre cómo el virus cambia nuestros cuerpos. Por ejemplo, la CK2 se vuelve mucho más activa durante el curso de la infección por coronavirus y causa el crecimiento de pequeños tubos que se extienden desde la superficie de la célula. Bajo un microscopio, parece como si la célula tuviera una cabeza llena de pelo. Creemos que el SARS-CoV-2 podría estar usando estos largos brotes celulares – llamados filopodios – como autopistas virales para acercar los nuevos virus a las células vecinas, facilitando así la infección.
Inhibidores de quinasas en el laboratorio y en los ensayos clínicos
Aprender más sobre la función del virus es interesante para un biólogo como yo y podría ser útil en el futuro, pero el objetivo final de nuestro proyecto era encontrar medicamentos para tratar el COVID-19.
Una vez que supimos qué quinasas utiliza el SARS-CoV-2 para replicarse y las proteínas que cambian, buscamos en una base de datos de alrededor de 250 fármacos inhibidores de quinasas para ver si alguno de ellos se dirigía a las quinasas utilizadas por el virus. Para aumentar nuestras posibilidades, también buscamos drogas que atacan algunas de las proteínas sobre las que actúan las quinasas. Y por supuesto, encontramos algunas.
Hay 87 drogas existentes que cambian las vías controladas por las quinasas usadas por el coronavirus. La mayoría de estos medicamentos ya están aprobados para el uso humano o están actualmente en ensayos clínicos para tratar el cáncer, y podrían ser rápidamente reutilizados para tratar a los pacientes de COVID-19.
Con estas pistas, nuestros colaboradores en Nueva York y París probaron el efecto de 68 de esos medicamentos en células infectadas con SARS-CoV-2. Varios de ellos fueron eficaces para matar el virus en las células. Algunos de los que nos entusiasman especialmente – silmitasertib, gilteritinib, ralimetinib, apilimod y dinaciclib – están aprobados para el tratamiento, en pruebas clínicas o en desarrollo preclínico para varias enfermedades.
El silmitasertib detiene la caseína quinasa 2, la quinasa que hace que las células crezcan el virus propagando los tubos filopodios. Tan pronto como la compañía que fabrica silmitasertib se enteró de esta noticia, anunció que quería probar la droga contra COVID-19 en la clínica.
Las drogas que atacan las vías de la quinasa han estado en el radar de los investigadores como potenciales y poderosos antivirales durante años, pero ninguno ha llegado a buen puerto. Al mirar esta nueva área de aplicaciones de drogas y usar nuestro nuevo enfoque de mapeo, nuestro equipo ha agregado docenas de drogas a la creciente lista de herramientas potenciales para ayudar a combatir esta pandemia.
Aún es demasiado pronto para decir si alguno de ellos funcionará para tratar la COVID-19 en los pacientes, pero cuantas más posibilidades tengamos, mejor.