Aunque las vacunas pueden estar dirigiendo al mundo hacia una normalidad post-pandémica, un SARS-CoV-2 en constante mutación requiere el desarrollo de medicamentos eficaces.
En un nuevo estudio publicado en Nature Microbiology, los investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias, junto con colaboradores del Instituto Pasteur de Francia y de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, ofrecen un innovador enfoque terapéutico contra el virus. En lugar de dirigirse a la proteína viral responsable de la entrada del virus en la célula, los científicos se dirigieron a la proteína de la membrana de nuestras células que permite esta entrada.
Utilizando un avanzado método de evolución artificial que desarrollaron, los investigadores generaron un “supercorcho” molecular que atasca físicamente este “puerto de entrada”, impidiendo así que el virus se adhiera a la célula y entre en ella.
La mayoría de las terapias potenciales (y las vacunas actuales) para el SARS-CoV-2 se dirigen a la llamada “proteína de pico” que se encuentra en la envoltura externa del virus. Esta proteína es propensa a sufrir mutaciones que afectan a la eficacia de estos tratamientos.
“Como el virus evoluciona constantemente, nos hemos centrado en el receptor humano no evolutivo llamado ACE2, que actúa como lugar de entrada del virus”, afirma el profesor Gideon Schreiber, del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann, que ha supervisado el nuevo estudio.
El nuevo enfoque no es susceptible a las nuevas variantes del virus chino, uno de los principales retos en la lucha contra la pandemia.
La ACE2, unida a la membrana de las células epiteliales del pulmón y otros tejidos, es una enzima importante para regular la presión arterial. Por muy tentador que sea bloquear simplemente este receptor para impedir la entrada del SARS-CoV-2, cualquier estrategia de este tipo no debe interferir con la función de la ACE2. Schreiber, cuyo laboratorio está especializado en el estudio de las interacciones entre proteínas, se propuso desarrollar una pequeña molécula proteica que pudiera unirse a la ACE2 mejor que el SARS-CoV-2, pero sin afectar a la actividad enzimática del receptor.
Los investigadores, dirigidos por el doctor Jiří Zahradník, becario postdoctoral del grupo de Schreiber, empezaron por identificar el dominio de unión del SARS-CoV-2: la secuencia relativamente corta de bloques de construcción dentro de la proteína de espiga más grande que se une físicamente a la ACE2. Utilizando el propio dominio de unión al receptor del virus como arma contra él, Zahradník realizó varias rondas de “evolución en un tubo de ensayo”, desarrolladas en el laboratorio de Schreiber, en una cepa de levadura de panadería modificada genéticamente. Dado que la levadura puede manipularse fácilmente, Zahradník pudo escanear millones de mutaciones diferentes que se acumularon en el curso de esta evolución artificial, un proceso que imita la evolución natural a un ritmo mucho más rápido. El objetivo era encontrar una pequeña molécula que fuera significativamente más “pegajosa” que la versión viral original.
Durante este proceso de exploración, el equipo de Schreiber aportó pruebas sólidas para respaldar la hipótesis de que el SARS-CoV-2 se vuelve más contagioso cuando las mutaciones mejoran su ajuste a la ACE2. Los científicos descubrieron que ya después de la primera ronda de selección, las variantes fabricadas en laboratorio con mayor capacidad de unión a la ACE2 imitaban las mutaciones presentes en los dominios de unión de las cepas de SARS-CoV-2 más contagiosas que se habían producido por medio de la evolución natural, como la variante británica (Alpha), la variante sudafricana (Beta) y la variante brasileña (Gamma). Sorprendentemente, la variante india (Delta), ahora muy extendida, se basa en un truco diferente para ser más infecciosa: evadir parcialmente la detección del sistema inmunitario.
Finalmente, Zahradník aisló un pequeño fragmento de proteína con una capacidad de unión 1.000 veces mayor que la del dominio de unión original del que evolucionó. Este “supercorcho” no solo se ajustaba a la ECA2 como un guante, sino que los estudiantes de doctorado Maya Shemesh y Shir Marciano también descubrieron que conservaba la actividad enzimática de la ECA2, tal y como pretendían los investigadores. Además, debido a su fuerte unión, se necesitaron concentraciones muy bajas de la molécula recién diseñada para conseguir el efecto de bloqueo deseado.
Para desarrollar una forma de administrar la molécula como medicamento, Schreiber y su equipo colaboraron con el profesor Yinon Rudich, del Departamento de Ciencias de la Tierra y Planetarias de Weizmann. Junto con el doctor Ira Marton y el doctor Chunlin Li, crearon un aerosol que permitiría administrar la molécula desarrollada por inhalación a los pacientes.
Hasta ahora, los centros de investigación han probado la fórmula desarrollada en hámsters infectados por el SARS-CoV-2. Los resultados preliminares indican que este tratamiento reduce significativamente los síntomas de la enfermedad, lo que sugiere que podría ser un fármaco potencial. Está previsto realizar más estudios preclínicos en los NIH en un futuro próximo.
