Los científicos han logrado cultivar por primera vez embriones de mono con células humanas, el último hito en un campo que avanza rápidamente y que ha suscitado cuestiones éticas.
En el trabajo, publicado el 15 de abril en Cell 1, el equipo inyectó embriones de mono con células madre humanas y observó su desarrollo. Observaron que las células humanas y de mono se dividían y crecían juntas en una placa, y que al menos tres embriones sobrevivían hasta 19 días después de la fecundación. “El mensaje general es que cada embrión contenía células humanas que proliferaban y se diferenciaban en distinta medida”, afirma Juan Carlos Izpisua Belmonte, biólogo del desarrollo del Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla (California) y uno de los investigadores que dirigió el trabajo.
Los investigadores esperan que algunos híbridos humano-animales -conocidos como quimeras- puedan proporcionar mejores modelos en los que probar fármacos, y ser utilizados para cultivar órganos humanos para trasplantes. Los miembros de este equipo de investigación fueron los primeros en demostrar en 2019 2 que podían cultivar embriones de mono en una placa hasta 20 días después de la fecundación. En 2017, informaron de otra serie de híbridos: embriones de cerdo cultivados con células humanas, embriones de vaca cultivados con células humanas y embriones de rata cultivados con células de ratón 3.
Pero los últimos trabajos han dividido a los biólogos del desarrollo. Algunos cuestionan la necesidad de realizar este tipo de experimentos con primates estrechamente emparentados, ya que no es probable que estos animales se utilicen como animales modelo del mismo modo que los ratones y roedores. Los primates no humanos están protegidos por normas éticas de investigación más estrictas que las de los roedores, y les preocupa que este tipo de trabajo pueda avivar la oposición del público.
“Hay experimentos mucho más sensatos en este ámbito de las quimeras como fuente de órganos y tejidos”, afirma Alfonso Martínez Arias, biólogo del desarrollo de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona (España). Los experimentos con animales de granja, como cerdos y vacas, son “más prometedores y no corren el riesgo de desafiar los límites éticos”, afirma. “Hay todo un campo de los organoides que, con suerte, puede acabar con la investigación en animales”.
Tema delicado
Izpisua Belmonte afirma que el equipo no pretende implantar ningún embrión híbrido en monos. Más bien, el objetivo es comprender mejor cómo se comunican las células de diferentes especies en el embrión durante su fase de crecimiento inicial.
Los intentos de cultivar híbridos humano-ratón son todavía preliminares y las quimeras deben ser más eficaces y saludables antes de que puedan ser útiles. Los científicos sospechan que estos híbridos podrían tener problemas para prosperar porque las dos especies son evolutivamente distantes, por lo que las células se comunican por medios diferentes. Pero la observación de la comunicación celular cruzada en las quimeras de embriones de mono y humano -que implican a dos especies más estrechamente relacionadas- podría sugerir formas de mejorar la viabilidad de los futuros modelos humano-ratón, afirma Izpisua Belmonte.
En el estudio, los investigadores fecundaron óvulos extraídos de monos cynomolgus (Macaca fascicularis) y los cultivaron. Seis días después de la fecundación, el equipo inyectó a 132 embriones células madre pluripotentes extendidas humanas, que pueden convertirse en una serie de tipos de células dentro y fuera de un embrión. Cada uno de los embriones desarrolló combinaciones únicas de células humanas y de mono y se deterioró a ritmos diferentes: A los 11 días de la fecundación, 91 estaban vivos; esta cifra se redujo a 12 embriones al día 17 y a 3 embriones al día 19.
“Este trabajo es una demostración espectacular de la capacidad de las células madre pluripotentes humanas para incorporarse a los embriones de mono cynomolgus cuando se introducen en los blastocistos de los monos”, afirma Magdalena Zernicka-Goetz, bióloga del desarrollo del Instituto Tecnológico de California en Pasadena. Señaló que este equipo, al igual que otros en el pasado, no pudo controlar qué células se convertían en qué tejidos, un paso clave que hay que dominar antes de poder utilizar estos modelos.
A Martínez Arias no le convencen los resultados. “Espero mejores pruebas”, sobre todo de las últimas fases de desarrollo, dice. El hecho de que el número de embriones cayera rápidamente al acercarse al día 15 de desarrollo le sugiere “que las cosas están muy enfermas”.
La combinación de células humanas con embriones de primates estrechamente emparentados suscita dudas sobre el estatus y la identidad de los híbridos resultantes. “Algunas personas pueden considerar que se están creando entidades moralmente ambiguas”, afirma Insoo Hyun, bioeticista de la Universidad Case Western Reserve de Cleveland (Ohio). Dice que este equipo fue minucioso al seguir las directrices existentes. “Creo que pusieron bastante cuidado en tener en cuenta las normas y las cuestiones éticas”.
Restricciones a la investigación
Mientras tanto, las directrices internacionales se están poniendo al día con los avances del campo: el mes que viene se espera que la Sociedad Internacional de Investigación con Células Madre (ISSCR) publique unas directrices revisadas para la investigación con células madre. En ellas se abordará el tema de las quimeras humanas y de los primates no humanos, dice Hyun, que dirige un comité de la ISSCR que se ocupa de las quimeras. Las directrices de este grupo prohíben actualmente a los investigadores dejar que las quimeras de animales humanos se apareen. Además, el grupo recomienda una supervisión adicional cuando las células humanas puedan integrarse en el sistema nervioso central en desarrollo de un animal.
Muchos países -entre ellos Estados Unidos, el Reino Unido y Japón– han limitado en algunos momentos la investigación con quimeras que incluyen células humanas. Japón levantó su prohibición sobre los experimentos con embriones animales que contienen células humanas en 2019 y comenzó a financiar este tipo de trabajos ese mismo año.
En 2015, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE.UU. anunciaron una moratoria a la financiación federal de estudios en los que se inyectaran células humanas en embriones animales. En 2016, la agencia de financiación propuso levantar la prohibición, pero restringir la investigación a los híbridos creados después de la gastrulación, cuando el sistema nervioso temprano comienza a formarse. Más de cuatro años después, la prohibición de financiación sigue vigente. Un portavoz de los NIH dice que la agencia está esperando la actualización de mayo de la ISSCR “para garantizar que nuestra posición refleje las aportaciones de la comunidad”, pero no proporcionó un calendario para la publicación de las normas de la agencia.
