El cáncer de mama es la enfermedad maligna más común en Israel y en el mundo occidental. Una de cada ocho mujeres israelíes lo contrae a lo largo de su vida, y cada año se diagnostican unas 4.500 y 900 mueren de él.
El número de mujeres que se recuperan de esta enfermedad maligna aumenta constantemente, gracias a la detección precoz, a la mejora de las técnicas de tratamiento y a una mayor concienciación; y cuanto antes se detecte la enfermedad, mayores serán las posibilidades de recuperación, que llegan a ser de casi el 90%.
Trabajando en un modelo animal, los investigadores de la Universidad de Tel Aviv (TAU) identificaron un mecanismo que generaba un entorno inflamatorio favorable al cáncer en respuesta a la quimioterapia. A partir de este descubrimiento, desarrollaron una combinación de tratamientos que redujo la incidencia de metástasis pulmonares (propagación) tras la quimioterapia del 52% a solo el 6%. Los pulmones son una de las localizaciones más comunes de las metástasis del cáncer de mama, que confieren una supervivencia media de menos de dos años tras el diagnóstico.
Este descubrimiento, dijeron, podría mejorar significativamente la eficacia de la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama, reduciendo el riesgo de metástasis en los pulmones tras la quimioterapia también en esta neoplasia. Además, los investigadores descubrieron que añadiendo un agente antiinflamatorio a la quimioterapia se puede prevenir la metástasis.
¿Quién dirigió el estudio?
El estudio fue dirigido por la profesora Neta Erez, del departamento de patología de la Facultad de Medicina Sackler de la TAU, y los investigadores de su grupo -Lea Monteran, la Dra. Nour Ershaid, Yael Zait y Ye’ela Scharff- en colaboración con la profesora Iris Barshack, del Centro Médico Sheba de Tel Hashomer, y el Dr. Amir Sonnenblick, del Centro Médico Sourasky de Tel Aviv. El trabajo se ha publicado en Nature Communications con el título “La señalización del complemento inducida por la quimioterapia modula la inmunosupresión y la recaída metastásica en el cáncer de mama”.
“En muchos casos de cáncer de mama, la extirpación quirúrgica del tumor primario va seguida de un régimen de quimioterapia destinado a eliminar cualquier célula maligna restante, ya sea la que haya dejado el cirujano o la que ya esté colonizando otros órganos”, explica Erez.
“Sin embargo, aunque mata eficazmente las células cancerosas, la quimioterapia también tiene algunos efectos secundarios indeseables e incluso perjudiciales, como el daño a los tejidos sanos. El más peligroso de ellos es probablemente la inflamación interna, que paradójicamente podría ayudar a las células cancerosas restantes a formar metástasis en órganos distantes. El objetivo de nuestro estudio era descubrir cómo ocurre esto y tratar de encontrar una solución eficaz”.
Los roedores recibieron el mismo tratamiento que los pacientes humanos: extirpación quirúrgica del tumor primario y, a continuación, quimioterapia seguida de un seguimiento para detectar la recaída metastásica lo antes posible. Los inquietantes resultados fueron que se detectaron tumores metastásicos en los pulmones de un gran porcentaje de los animales tratados, similar al porcentaje encontrado en el grupo de control.
Para comprender la base de estos efectos adversos, los investigadores examinaron los pulmones de los animales en una fase intermedia, cuando es posible que ya se hayan desarrollado pequeñas micrometástasis, pero ni siquiera las tecnologías de imagen avanzadas, como la tomografía computarizada (TC), pueden detectarlas.
“En los humanos, este intervalo entre la quimioterapia y la detección de tumores metastásicos es una ‘caja negra’ inaccesible. Trabajando con un modelo animal, pudimos comprobar qué ocurre realmente dentro de esta ‘caja’“, explicó Erez.
“Descubrimos un mecanismo hasta ahora desconocido: la quimioterapia genera una respuesta inflamatoria en las células del tejido conectivo llamadas fibroblastos, lo que hace que convoquen a las células inmunitarias de la médula ósea. Esto, a su vez, crea un entorno inflamatorio que favorece las micrometástasis, ayudándolas a crecer hasta convertirse en tumores metastásicos completos. De este modo, la quimioterapia, administrada como medio para combatir el cáncer, consigue el resultado contrario”.
Los investigadores también identificaron el mecanismo por el que los fibroblastos reclutan células inmunitarias y las “entrenan” para apoyar el cáncer. “Descubrimos que, en respuesta a la quimioterapia, los fibroblastos segregan “proteínas del complemento”, es decir, proteínas que median en el reclutamiento de células e intensifican la inflamación, a menudo convocando a los glóbulos blancos a las zonas dañadas o infectadas, un proceso llamado quimiotaxis”, explicó. “Cuando las células inmunitarias llegan a los pulmones, crean un entorno inflamatorio que favorece las células cancerosas y las ayuda a crecer”.
Para combatir este proceso recién descubierto, los investigadores combinaron la quimioterapia administrada a los animales con un fármaco que bloquea la actividad de las proteínas del complemento. Los resultados fueron muy alentadores: Tras el tratamiento combinado, el porcentaje de animales que no desarrollaban metástasis aumentó de un tercio a dos tercios (del 32% al 67%), y el porcentaje de los que presentaban una extensa colonización del cáncer en sus pulmones disminuyó del 52% con la quimioterapia normal al 6% cuando se añadió el inhibidor de la inflamación.
“Hemos descubierto el mecanismo que subyace a un grave problema en el tratamiento del cáncer de mama: Muchas pacientes desarrollan tumores metastásicos tras la extirpación del tumor primario más la quimioterapia. Identificamos un mecanismo inflamatorio por el que la quimioterapia favorece inadvertidamente el crecimiento de los tumores metastásicos, y también descubrimos una solución eficaz: combinar la quimioterapia con un inhibidor de la inflamación”, concluyó Erez.
“Esperamos que nuestros descubrimientos permitan un tratamiento más eficaz del cáncer de mama, y quizá también de otros tipos de cáncer, para evitar la recaída metastásica y salvar numerosas vidas en todo el mundo”.
