Investigadores israelíes afirman haber identificado el mecanismo biológico por el que el sildenafilo, principio activo de la Viagra, podría contribuir a limitar la propagación del cáncer. El estudio, revisado por pares, señala que el fármaco interrumpe el suministro de colesterol que las células tumorales necesitan para invadir otros órganos y formar metástasis.
La investigación fue dirigida por el doctor Yarden Ariav en el laboratorio de la profesora Ayelet Erez, en el Instituto de Ciencias Weizmann. También participaron especialistas del laboratorio del profesor Eytan Ruppin, perteneciente al Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos; la División de Innovación de Clalit Health Services, proveedor nacional de salud de Israel; y médicos y científicos del Centro Médico Rabin.
Las conclusiones se publicaron en julio en la revista científica Cancer Research. Para obtenerlas, los investigadores recurrieron a modelos de cáncer en ratones, cultivos de células tumorales procedentes de pacientes humanos y registros acumulados durante veinte años de aproximadamente cinco millones de afiliados a Clalit.
El análisis de esos datos mostró tasas de supervivencia más altas entre los pacientes que habían tomado sildenafilo y estatinas —medicamentos de uso habitual para reducir el colesterol— durante los seis meses anteriores al diagnóstico.
La mayor parte de las pruebas de laboratorio se realizó con carcinomas, entre ellos el cáncer de mama triple negativo, el melanoma y el cáncer de pulmón. Según explicó Erez por teléfono, los datos clínicos obtenidos en condiciones reales “confirmaron nuestros hallazgos en ratones machos para los cánceres de pulmón, colon y próstata”.
La investigadora sostuvo que el próximo paso debe orientarse a trasladar esos resultados a la práctica médica mediante la administración a mujeres de un medicamento asociado tradicionalmente con la salud masculina.
“Lo más singular y la labor más importante que debemos hacer ahora es un ensayo clínico para administrar Viagra a mujeres con cáncer de mama triple negativo”, afirmó Erez.
El sildenafilo dejó a las células tumorales sin colesterol para propagarse
El sildenafilo no fue concebido originalmente como tratamiento para la disfunción eréctil. En un primer momento se desarrolló para afecciones cardíacas debido a su capacidad para dilatar los vasos sanguíneos. Posteriormente, los médicos comprobaron que también podía ser eficaz contra la disfunción eréctil masculina, indicación para la que recibió autorización en 1998.
En este estudio, el equipo administró el fármaco a modelos de ratones machos y hembras, además de aplicarlo a células cancerosas humanas. Los científicos emplearon imágenes celulares de alta resolución para seguir en tiempo real las alteraciones provocadas por el medicamento.
Las observaciones mostraron que el sildenafilo actuaba rápidamente y bloqueaba de inmediato una enzima denominada fosfodiesterasa tipo 5, o PDE5. Esa obstrucción causaba un aumento repentino del GMP cíclico, conocido como GMPc, un mensajero químico fundamental.
El GMPc se dirigía después hacia una proteína responsable de transportar el colesterol y la inmovilizaba. De ese modo, las células tumorales quedaban privadas de una sustancia esencial para desplazarse, invadir otros órganos y producir metástasis. Al perder ese suministro, disminuía de manera significativa su capacidad de propagación.
“Descubrimos una nueva vía biológica y demostramos de qué manera se puede aprovechar”, señaló Erez, quien también ejerce la medicina y ocupa los cargos de investigadora sénior y decana de la Facultad de Medicina Miriam y Aaron Gutwirth del Instituto Weizmann.
Las estatinas cerraron la vía de escape de las células malignas
Los experimentos revelaron, sin embargo, que las células malignas respondían al bloqueo. Cuando el sildenafilo impedía la circulación del colesterol, activaban un mecanismo para fabricar por sí mismas una mayor cantidad de esa sustancia.
Ante esa reacción, los investigadores aplicaron estatinas a las células cancerosas. Estos medicamentos, ampliamente utilizados para reducir el colesterol, son consumidos por más de doscientos millones de personas en todo el mundo, según la Universidad Johns Hopkins.
La combinación de estatinas y sildenafilo permitió actuar sobre ambos mecanismos. Mientras el sildenafilo bloqueaba el transporte del colesterol, las estatinas mantenían bajos sus niveles, lo que evitaba que las células tumorales compensaran la interrupción del suministro y recuperaran su capacidad de propagación.
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Para comprobar si las observaciones de laboratorio coincidían con la evolución de pacientes reales, los científicos del Instituto Weizmann contactaron con la doctora Samah Hayek, epidemióloga jefa de Clalit Health Services y profesora titular del Departamento de Epidemiología y Medicina Preventiva de la Universidad de Tel Aviv.
Los datos de pacientes coincidieron con los modelos en ratones
Hayek explicó que le pidieron investigar qué había sucedido con los pacientes oncológicos que habían recibido Viagra y estatinas durante los seis meses previos al diagnóstico de cáncer.
“Empleamos diversos métodos estadísticos y epidemiológicos para hacer ajustes en función de múltiples factores, y descubrimos que los resultados coincidían con lo que los investigadores de Weizmann observaron en sus modelos de ratones”, indicó.
“Ahí fue donde convergió la combinación de dos disciplinas distintas y logramos dar respuesta a una importante pregunta de investigación”, añadió.
El doctor Ido Wolf, jefe de la división de oncología del Centro Médico de Tel Aviv y director de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tel Aviv, consideró que “el estudio pone de relieve un aspecto fascinante y poco valorado de la biología del cáncer”. Wolf no participó en la investigación.
“Las células cancerosas metastásicas dependen de forma crítica del colesterol, por lo que la interrupción de su tráfico intracelular representa una vulnerabilidad terapéutica que antes no se reconocía”, explicó.
Wolf destacó asimismo que el trabajo no se limita a describir el mecanismo observado en el laboratorio. “Más allá del descubrimiento de este mecanismo, los autores respaldan sus hallazgos con datos clínicos del mundo real a escala poblacional”, afirmó.
A su juicio, los resultados “demuestran el potencial para la rápida reasignación de fármacos a través del uso de medicamentos ampliamente disponibles y bien consolidados, como el sildenafilo y las estatinas”.
Hayek enmarcó el estudio en el proceso de trasladar los descubrimientos científicos hacia posibles aplicaciones médicas. “Esta es la parte de la ciencia traslacional que va del laboratorio y los modelos en ratones a los modelos humanos”, comentó. “Tratamos de interpretar la ciencia para luego ponerla a disposición de los pacientes”.
Erez añadió que la investigación también plantea la necesidad de ampliar la perspectiva desde la que se estudia el cáncer. En su opinión, el mensaje es “no centrarse de manera exclusiva en la mutación del cáncer y el microambiente tumoral”.
“Debemos incorporar a los pacientes a la ecuación”, concluyó. “Lo que comen, su actividad física y los medicamentos que toman. Resulta de vital importancia considerar a los pacientes como un organismo íntegro”.
