Investigadores de la Universidad de Tel Aviv, entre otras instituciones, han desarrollado una terapia génica innovadora que podría ayudar a los niños con síndrome de Dravet (SD), una epilepsia grave que se desarrolla como consecuencia de una mutación en un gen llamado SCN1A que no se hereda de los padres, sino que se produce aleatoriamente en el feto. El síndrome de Dravet se manifiesta con epilepsia grave que no se controla bien con medicación, junto con retrasos en el desarrollo, deterioro cognitivo y una alta probabilidad de muerte prematura.
Como parte del estudio, se inyectó en el cerebro de ratones con SD un virus portador de un gen SCN1A normal, y el tratamiento resultó eficaz en diversos aspectos críticos: mejora de la epilepsia, protección frente a la muerte prematura y mejora significativa de las capacidades cognitivas. Y lo que es más importante, este tratamiento fue eficaz tras la aparición de la epilepsia grave de Dravet. Según los investigadores “Esperamos que la técnica que hemos desarrollado en el laboratorio llegue también a la clínica en el futuro y ayude a los niños con esta grave enfermedad. Además, dado que existe una similitud entre Dravet y otras epilepsias raras del desarrollo, en cuanto a los síntomas del paciente y los cambios cerebrales, esperamos que este tratamiento también pueda ayudar a otros tipos de epilepsias genéticas, y pensamos que las herramientas que hemos desarrollado en esta investigación allanarán el camino para el desarrollo de tratamientos similares para otras enfermedades raras”.
Tratamiento efectivo para el síndrome de Dravet
La investigación se llevó a cabo bajo la dirección del Dr. Moran Rubinstein y la estudiante de posgrado Saja Fadila, junto con Anat Mavashov, Marina Brusel y Karen Anderson, todos ellos de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela Sagol de Neurociencia de la Universidad de Tel Aviv, y el Dr. Eric Kremer, de la Universidad de Montpellier (Francia). También participaron en el estudio Bertrand Beucher e Iria González-Dopeso Reyes, de Montpellier, y otros investigadores de Francia, Estados Unidos y España. La investigación se publicó en el Journal of Clinical Investigation (La expresión de NaV1.1 mediada por vectores virales, tras el inicio de las convulsiones, reduce la epilepsia en ratones con síndrome de Dravet).
Según el Dr. Rubinstein, “el síndrome de Dravet, cuya incidencia es de aproximadamente uno de cada 16.000 nacimientos, se considera relativamente frecuente entre las enfermedades genéticas raras. A día de hoy, aproximadamente setenta niños que viven en Israel padecen el SD. Se trata de una epilepsia grave del desarrollo, que comienza con crisis inducidas térmicamente alrededor de los seis meses de edad, y progresa, después del año de edad, a frecuentes crisis epilépticas espontáneas junto con retrasos del desarrollo motor y cognitivo. Los fármacos existentes para la epilepsia no ayudan suficientemente a los niños con SD, que corren un riesgo importante de muerte prematura. Se sabe que este grave síndrome es el resultado de una mutación genética que no se hereda de los padres, sino que se crea aleatoriamente en el feto en un gen llamado SCN1A. Además, la enfermedad no es característica de un determinado segmento de la población, no puede predecirse de antemano ni descubrirse durante el embarazo”.
Prometedor avance en el tratamiento de epilepsias genéticas
Los investigadores añaden: “Hoy en día es habitual realizar análisis genéticos a los niños que sufren convulsiones complejas de origen térmico en torno a los seis meses de edad. Sin embargo, aunque el análisis detecte que el problema está en el gen SCN1A, el diagnóstico definitivo suele darse después de que la epilepsia empeore, con la aparición de convulsiones espontáneas graves y retrasos en el desarrollo. Aunque es importante tener un diagnóstico precoz, éste suele retrasarse, y la mayoría de los niños no son diagnosticados hasta la edad de uno o dos años, y a veces incluso más tarde.
Las terapias genéticas desarrolladas recientemente son eficaces en ratones con SD, y algunas de ellas están incluso ahora en fase de ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, estos tratamientos han demostrado su eficacia en ratones con SD sólo cuando se administran en fases muy tempranas, incluso antes de la aparición de los síntomas. Dado que la terapia génica es un procedimiento complejo e invasivo, no se administrará a niños sin un diagnóstico seguro de SD. Por ello, en este estudio nos centramos en desarrollar un tratamiento que fuera eficaz tras la aparición de las crisis, incluso a una edad relativamente tardía. Además, como el síndrome también incluye retrasos en el desarrollo, buscamos desarrollar un tratamiento que aliviara tanto la epilepsia como los síntomas cognitivos”.
Pasos hacia la aplicación clínica y más investigaciones
El Dr. Rubinstein añade: “En las terapias genéticas, es habitual utilizar virus como portadores que llevan material genético normal al organismo del paciente para que se añada al ADN dañado y permita una actividad normal. Para ello, se manipula el virus: se elimina su material genético original para que no pueda causar enfermedades ni replicarse, y en su lugar se introduce el gen normal correspondiente. En el caso del síndrome de Dravet, como el gen SCN1A es muy grande, no era posible utilizar los virus comunes que se suelen emplear para este fin, y se necesitaba un virus capaz de transportar y transferir genes grandes. En nuestro estudio, resolvimos este problema utilizando un virus llamado Cani.
A continuación, los investigadores inyectaron el virus portador directamente en el cerebro de ratones con SD para que el virus infectara las células nerviosas disfuncionantes. Los investigadores explican que el tratamiento requiere una inyección directa en el cerebro porque el tamaño y las propiedades del virus no le permiten atravesar la barrera hematoencefálica. Treinta y un ratones fueron tratados a las tres semanas de edad, tras la aparición de convulsiones espontáneas (equivalente a uno o dos años de edad en niños), y trece ratones fueron tratados a las cinco semanas de edad (equivalente a unos seis u ocho años de edad en niños). La inyección se realizó en varias zonas del cerebro y, además, se inyectó un virus vacío en el cerebro de cuarenta y ocho ratones a modo de control.
Un paso hacia la cura del síndrome de Dravet
Los resultados fueron prometedores: la mayor eficacia se observó cuando el tratamiento se inyectó a las tres semanas de edad. En estos ratones, las convulsiones cesaron por completo apenas sesenta horas después de la inyección, la esperanza de vida aumentó significativamente y el deterioro cognitivo (diagnosticado mediante pruebas de memoria espacial) se reparó por completo. Incluso en los ratones tratados a las cinco semanas de edad se observó una mejora significativa, que se manifestó en una disminución de la actividad epiléptica y protección frente a las crisis inducidas térmicamente. En cuanto a los ratones del grupo de control que recibieron un virus vacío, no se observó ninguna mejoría y padecieron los síntomas de la enfermedad igual que los ratones no tratados, y cerca del 50% de ellos tuvieron una muerte prematura como consecuencia de la epilepsia grave. Además, el tratamiento se aplicó a ratones sanos sin resultados perjudiciales, prueba de su seguridad.
Los investigadores explican: “Nuestro tratamiento añadió un gen normal a las neuronas dañadas del cerebro, lo que bastó para restablecer su funcionamiento normal. El retorno del gen normal en su totalidad es especialmente importante para tratar el síndrome de Dravet, porque en distintos niños la mutación se produce en lugares diferentes del gen, y la inyección de un gen completo es un tratamiento uniforme adecuado para todos los pacientes con SD. Además, descubrimos que el virus elegido para el estudio infecta muchas células nerviosas del cerebro y se propaga ampliamente más allá del lugar de la inyección, lo que aumenta su eficacia”.
El Dr. Rubinstein concluye “El tratamiento que desarrollamos es el primero que ha demostrado su eficacia para el síndrome de Dravet cuando se administra tras la aparición de convulsiones espontáneas, y el primero que produjo una mejora de la función cognitiva de los ratones con SD. Hemos registrado una patente y esperamos que en el futuro el tratamiento llegue a la clínica y ayude a los niños que padecen esta grave enfermedad. Además, estamos investigando si también puede servir para otras enfermedades genéticas del neurodesarrollo. La plataforma que hemos desarrollado es una plataforma plug & play para terapias genéticas, y quizá en el futuro podamos empaquetar en el virus portador distintos tipos de material genético normal para tratar otras enfermedades”.