La Universidad Hebrea de Jerusalén lidera estudios preclínicos para corregir mutaciones en el gen TGM1, mejorando la piel en pacientes con ictiosis lamelar.
Terapia génica israelí para ictiosis lamelar muestra avances
Investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén lideran esfuerzos para tratar la ictiosis lamelar, una enfermedad genética rara que afecta la piel, mediante terapia génica. Esta condición, causada principalmente por mutaciones en el gen TGM1, provoca escamas grandes, oscuras y placas en todo el cuerpo, además de complicaciones como deshidratación, infecciones y problemas respiratorios. Los estudios preclínicos buscan introducir copias funcionales del gen en queratinocitos, las células principales de la epidermis, para restaurar la barrera cutánea.
El gen TGM1, ubicado en el cromosoma 14q11.2, codifica la enzima transglutaminasa 1, esencial para formar la envoltura córnea celular, una estructura que protege la piel. Las mutaciones, como la frecuente 877-2A>G, generan enzimas no funcionales, causando las anomalías cutáneas características de la enfermedad. En experimentos, los investigadores han utilizado técnicas de edición genética, incluyendo CRISPR-Cas9, para corregir estas mutaciones o insertar genes funcionales en modelos celulares y animales.
Un estudio publicado en American Journal of Human Genetics detalla cómo un modelo humanizado en ratones, desarrollado por el equipo de Fernando Larcher del CIEMAT en colaboración con la Universidad de Munster, demostró la eficacia de un tratamiento tópico con transglutaminasa 1 encapsulada en liposomas. Este enfoque redujo la hiperqueratosis, normalizó la arquitectura cutánea y previno la pérdida de agua en la piel afectada. Los investigadores israelíes adaptan estas técnicas, optimizando la entrega génica ex vivo en queratinocitos humanos.
La ictiosis lamelar afecta a aproximadamente 1 de cada 100,000 a 300,000 personas en Europa, con mayor prevalencia en regiones con endogamia, como ciertas comunidades en Veracruz, México. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres deben portar una copia mutada del gen para que el hijo desarrolle la condición. Los portadores, sin embargo, no presentan síntomas.
Datos clave sobre la ictiosis lamelar y la terapia génica
- La ictiosis lamelar es causada en un 90% por mutaciones en el gen TGM1, ubicado en el cromosoma 14q11.2.
- Los recién nacidos con la enfermedad presentan una membrana colodión que se desprende en las primeras semanas, dejando escamas oscuras.
- La terapia génica ex vivo corrige queratinocitos en laboratorio antes de trasplantarlos al paciente, mejorando la barrera cutánea.
- Estudios preclínicos en ratones han logrado reducir la hiperqueratosis y normalizar la piel mediante la reposición de transglutaminasa 1.
- La Universidad Hebrea de Jerusalén colabora con instituciones internacionales para optimizar la entrega de genes funcionales.
Investigación israelí impulsa soluciones para enfermedades raras
Los esfuerzos de la Universidad Hebrea de Jerusalén se centran en perfeccionar la transferencia génica ex vivo, un método que extrae queratinocitos del paciente, los corrige en laboratorio y los reimplanta. Este enfoque, detallado en Molecular Therapy Methods & Clinical Development, utilizó CRISPR-Cas9 para inactivar el gen TGM1 defectuoso en queratinocitos primarios, recreando los rasgos moleculares de la enfermedad. Luego, los investigadores introdujeron copias funcionales del gen, logrando restaurar la expresión normal de la enzima y corregir el fenotipo cutáneo en modelos preclínicos.
Otros genes, como ABCA12, ALOX12B y NIPAL4, también están asociados con la ictiosis lamelar, pero representan un porcentaje menor de casos. Las mutaciones en estos genes afectan el metabolismo lipídico y el transporte de lípidos, esenciales para la integridad de la piel. Aunque el TGM1 es el principal objetivo, los investigadores israelíes exploran terapias combinadas para abordar la heterogeneidad genética de la enfermedad.
El diagnóstico de la ictiosis lamelar se confirma mediante pruebas genéticas que identifican mutaciones en el TGM1 a través de la secuenciación de ADN. Institutos como IVAMI realizan amplificación por PCR de los exones del gen, utilizando muestras de sangre con EDTA o tarjetas impregnadas. El diagnóstico prenatal, mediante amniocentesis, se recomienda en familias con historial de la enfermedad, especialmente en casos de consanguinidad.
El tratamiento actual de la ictiosis lamelar se centra en aliviar síntomas con emolientes, queratolíticos y, en casos graves, retinoides orales como la acitretina, aprobada por la Agencia Europea del Medicamento. Sin embargo, estas terapias no corrigen la causa subyacente, lo que resalta la importancia de los avances en terapia génica para ofrecer soluciones permanentes.
Colaboración global fortalece investigación en Israel
La Universidad Hebrea de Jerusalén colabora con centros como el CIEMAT y la Universidad de Munster para avanzar en modelos preclínicos. Estos modelos han permitido probar terapias de reposición enzimática, como la aplicación tópica de transglutaminasa 1 encapsulada en liposomas “inteligentes”. Este método, descrito en American Journal of Human Genetics, demostró la capacidad de restaurar la función de la piel en ratones con piel humana regenerada.
La investigación también aborda desafíos técnicos, como la inmunogenicidad de la piel, que puede limitar la expresión a largo plazo de genes introducidos. Los estudios han mostrado que la piel tratada con terapia génica ex vivo mantiene una expresión estable del TGM1 en ratones inmunodeprimidos, un paso crucial hacia ensayos clínicos en humanos.
En Israel, la investigación en terapia génica no solo se enfoca en la ictiosis lamelar, sino que también explora su aplicación en otras enfermedades raras. La infraestructura científica del país, apoyada por instituciones como el Weizmann Institute of Science, complementa los esfuerzos de la Universidad Hebrea. Estas colaboraciones posicionan a Israel como un líder en biotecnología médica.
Los avances en terapia génica para la ictiosis lamelar representan un paso hacia tratamientos personalizados. Aunque los ensayos clínicos en humanos aún están en desarrollo, los resultados preclínicos sugieren un futuro prometedor para los pacientes con esta enfermedad debilitante. La comunidad científica internacional sigue de cerca los progresos de Israel en este campo.
