Investigadores israelíes estudian cómo impedir que los tumores evadan las defensas del organismo y prueban tratamientos celulares, moleculares y combinaciones de medicamentos.
Cómo consiguen los tumores sobrevivir a los tratamientos y las defensas
El cáncer no es una enfermedad única. Comprende numerosas alteraciones celulares que pueden afectar prácticamente cualquier tejido del organismo. Aunque los tumores comparten características como la proliferación descontrolada y la invasión de estructuras sanas, sus mecanismos de crecimiento, sus mutaciones y sus respuestas al tratamiento varían considerablemente. Incluso dentro de un mismo tumor existen poblaciones celulares diferentes. Algunas responden a los medicamentos, mientras otras sobreviven y permiten que la enfermedad continúe desarrollándose. Esta diversidad explica por qué combatir el cáncer también requiere intervenir sobre los mecanismos que le permiten resistir.
Durante décadas, la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia han sido recursos fundamentales para tratar numerosos tumores. A estos procedimientos se han incorporado medicamentos dirigidos contra alteraciones moleculares específicas y tratamientos que estimulan la respuesta inmunitaria. Sin embargo, las células cancerosas pueden modificar sus características, aprovechar señales de los tejidos circundantes e interferir con las defensas naturales. En Israel, equipos de la Universidad de Tel Aviv, el Instituto Weizmann de Ciencias y distintos centros hospitalarios investigan estas interacciones para desarrollar tratamientos que actúen sobre las células malignas y las condiciones que favorecen su supervivencia.
Una de estas investigaciones se concentra en el melanoma, un cáncer que se origina en los melanocitos, las células responsables de producir el pigmento de la piel. Cuando adquiere capacidad invasiva, puede alcanzar los vasos sanguíneos y linfáticos y extenderse a otros órganos. El sistema inmunitario dispone de linfocitos T capaces de reconocer y destruir determinadas células tumorales, pero esa capacidad no siempre consigue detener la enfermedad. La profesora Carmit Levy, de la Universidad de Tel Aviv, encabezó una investigación internacional que identificó un mecanismo mediante el cual el melanoma interfiere directamente con esos linfocitos.
Los científicos descubrieron que las células malignas liberan partículas extracelulares conocidas como melanosomas, que transportan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad relacionadas con el reconocimiento inmunitario. Los linfocitos T citotóxicos pueden adherirse a estas partículas en lugar de establecer contacto con las células cancerosas. La interacción altera su funcionamiento, favorece su agotamiento y puede provocar su muerte. El tumor consigue así reducir la actividad de algunas de las células encargadas de destruirlo.
La investigación, publicada en Cell a comienzos de 2026, identificó posibles intervenciones para impedir que los melanosomas se adhieran a los linfocitos o para bloquear su liberación. En experimentos con ratones, interrumpir este mecanismo permitió aumentar la actividad inmunitaria y reducir el crecimiento tumoral. Los resultados proporcionan una vía para investigar tratamientos que impidan al melanoma utilizar estas partículas contra las defensas del organismo.
Qué tratamientos contra el cáncer investigan los científicos israelíes
- Bloquear los melanosomas que interfieren con los linfocitos T en el melanoma.
- Modificar macrófagos asociados con los tumores mediante la inhibición de ZEB2.
- Utilizar moléculas MiTE y linfocitos CAR-T contra células que protegen al tumor.
- Identificar mutaciones relacionadas con la resistencia a los medicamentos.
- Combinar quimioterapia liposomal e inmunoterapia contra el cáncer de mama metastásico.
Los macrófagos pueden dejar de proteger al organismo contra el cáncer
El comportamiento de las células inmunitarias dentro de los tumores constituye otra área de investigación. Los macrófagos participan normalmente en la eliminación de microorganismos, restos celulares y tejidos dañados. También regulan la inflamación y contribuyen a reparar lesiones. Sin embargo, algunos tumores modifican su actividad y consiguen que estas células favorezcan la formación de vasos sanguíneos, reduzcan las respuestas inmunitarias y faciliten la supervivencia del tejido maligno. El problema no siempre consiste en la ausencia de defensas, sino en la transformación de células inmunitarias que ya se encuentran dentro del tumor.
En el Instituto Weizmann, un equipo dirigido por el profesor Ido Amit examinó los mecanismos genéticos responsables de esa transformación. Los investigadores identificaron 120 genes candidatos y utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para estudiar sus funciones. El análisis incluyó más de 100.000 macrófagos modificados y permitió identificar un regulador denominado ZEB2. Su actividad favorece programas celulares asociados con la protección del tumor y reduce funciones vinculadas con la respuesta antitumoral. Al inhibir la expresión de ese gen mediante pequeñas moléculas de ARN, los científicos consiguieron modificar el comportamiento de los macrófagos.
En modelos experimentales de cáncer de vejiga, la intervención redujo el tamaño de los tumores y aumentó la actividad inmunitaria contra las células malignas. Este descubrimiento también permitió investigar tratamientos que no necesitan destruir indiscriminadamente los macrófagos. En noviembre de 2025, otro trabajo del equipo de Amit presentó una clase de moléculas denominada MiTE, diseñada para actuar sobre macrófagos asociados con los tumores que expresan el receptor TREM2. La propuesta aprovecha características de estas células para intervenir sobre su funcionamiento dentro del tejido canceroso.
Las moléculas MiTE combinan el reconocimiento de determinadas células inmunitarias con una señal de activación basada en la interleucina 2. Su diseño incorpora un mecanismo que mantiene inactiva esa señal durante la circulación y permite liberarla mediante enzimas presentes en el entorno tumoral. De esta manera, la estimulación inmunitaria puede concentrarse donde se desarrolla el cáncer y reducir la exposición de otros tejidos. Los experimentos mostraron regresión tumoral en ratones y activación de células inmunitarias en muestras humanas de cáncer renal.
Los linfocitos CAR-T pueden actuar contra células que ayudan al tumor
La investigación sobre el receptor TREM2 continuó con una aplicación diferente de la ingeniería celular. En enero de 2026, un estudio encabezado por Gal Yagel y Dana Rimini, junto con otros integrantes del equipo de Ido Amit, presentó linfocitos CAR-T modificados para reconocer macrófagos inmunosupresores que expresan ese receptor. Los tratamientos CAR-T utilizan linfocitos T modificados genéticamente para producir receptores capaces de identificar blancos celulares determinados. Su eficacia contra diversas neoplasias sanguíneas ha impulsado la investigación de aplicaciones contra tumores sólidos.
En los tumores sólidos, las barreras físicas, la diversidad de antígenos y la inhibición inmunitaria dificultan el funcionamiento de los linfocitos modificados. La propuesta del Instituto Weizmann cambia el blanco habitual de estos tratamientos. En lugar de depender de un antígeno específico de cada población cancerosa, los linfocitos reconocen macrófagos que contribuyen a mantener un entorno favorable para el tumor. Los investigadores incorporaron además circuitos genéticos que permiten liberar interleucina 12 cuando se activa el receptor diseñado.
En experimentos con ratones, estas células redujeron la población de macrófagos inmunosupresores, aumentaron la infiltración de linfocitos y células asesinas naturales, y provocaron regresión tumoral sin toxicidad sistémica detectable en el modelo estudiado. El trabajo, publicado en Cancer Cell, presenta una forma experimental de intervenir sobre características compartidas por distintos tumores sólidos. Su particularidad consiste en dirigir los linfocitos modificados contra células inmunitarias que favorecen al cáncer, en lugar de concentrar su acción exclusivamente en las propias células malignas.
La participación israelí en el desarrollo de los tratamientos CAR-T tiene antecedentes de varias décadas. El inmunólogo Zelig Eshhar, del Instituto Weizmann, contribuyó al desarrollo de los receptores quiméricos que permitieron modificar linfocitos para reconocer determinados blancos celulares. Esta tecnología permite extraer células inmunitarias, introducir instrucciones genéticas para producir nuevos receptores, multiplicarlas y administrarlas nuevamente al paciente. El procedimiento se utiliza en determinadas neoplasias sanguíneas y requiere instalaciones especializadas para producir las células y verificar sus características antes de administrarlas.
En Jerusalén, el equipo de Polina Stepensky, del Centro Médico Hadassah, desarrolló y produjo tratamientos CAR-T contra el mieloma múltiple, un cáncer que afecta a las células plasmáticas de la médula ósea. En los resultados clínicos difundidos en 2023, cerca del 90 % de los pacientes tratados presentó mejoría y el 57 % alcanzó la remisión. La fabricación de estas células en instalaciones hospitalarias también forma parte del desarrollo de la tecnología, porque cada tratamiento requiere procedimientos especializados de producción y control.
Los investigadores buscan impedir que el cáncer resista a los fármacos
La resistencia a los medicamentos plantea otro problema para el tratamiento del cáncer. Algunos tumores dependen inicialmente de determinadas señales hormonales o proteínas para continuar creciendo. Los tratamientos dirigidos pueden bloquear esas señales, pero las células supervivientes llegan a desarrollar mecanismos alternativos. En el cáncer de próstata, una parte importante de las estrategias terapéuticas consiste en reducir la actividad de los andrógenos. Investigadores del Instituto Weizmann, encabezados por Yosef Yarden, identificaron un mecanismo mediante el cual ciertos tumores pueden sustituir esa dependencia por señales asociadas con el cortisol.
La alteración está relacionada con una fusión genética presente en una proporción considerable de los cánceres de próstata. En modelos experimentales, combinar la inhibición de los andrógenos con el bloqueo de la señalización del cortisol permitió controlar mejor el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los animales. Esta investigación examina cómo determinadas células cancerosas consiguen continuar desarrollándose después de que los medicamentos bloquean las señales de las que dependían inicialmente.
El análisis de la resistencia también proporciona posibles blancos para la inmunoterapia. Un equipo dirigido por Yardena Samuels, igualmente en el Instituto Weizmann, desarrolló la herramienta computacional SpotNeoMet para identificar mutaciones asociadas con la resistencia que producen fragmentos proteicos reconocibles por el sistema inmunitario. Estos fragmentos, denominados neoantígenos, permiten distinguir determinadas células malignas de las sanas. En investigaciones sobre cáncer de próstata metastásico, el equipo identificó tres neoantígenos de interés terapéutico y evaluó sus propiedades mediante experimentos de laboratorio y modelos animales.
La identificación de mutaciones compartidas por distintos pacientes también permite investigar tratamientos destinados a grupos definidos por sus características moleculares. En este caso, las alteraciones que favorecen la supervivencia de las células malignas pueden proporcionar información para reconocerlas mediante el sistema inmunitario. La investigación de Samuels aprovecha esa relación para encontrar posibles blancos terapéuticos en tumores que han desarrollado resistencia a determinados medicamentos.
Una combinación de quimioterapia e inmunoterapia llega a pacientes
La aplicación clínica de estas investigaciones también incluye combinaciones de medicamentos que ya tienen funciones conocidas. En julio de 2026 se publicó un ensayo de fase Ib dirigido por Alberto Gabizon, del Centro Médico Shaare Zedek de Jerusalén y la Universidad Hebrea. El estudio examinó el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores de estrógeno positivos y HER2 negativo mediante una combinación de doxorrubicina liposomal pegilada y pembrolizumab. Ambos medicamentos intervienen sobre aspectos diferentes de la enfermedad.
La doxorrubicina liposomal pegilada transporta el agente quimioterapéutico dentro de pequeñas estructuras lipídicas, mientras que el pembrolizumab bloquea una señal que inhibe la actividad de los linfocitos T. La combinación pretende aprovechar la destrucción de células malignas inducida por la quimioterapia y aumentar la posibilidad de que el sistema inmunitario las reconozca. El ensayo permitió evaluar la actividad de ambos medicamentos administrados conjuntamente en pacientes que ya habían recibido otros tratamientos.
El estudio incluyó 35 pacientes previamente tratados con distintas terapias. De los 30 que pudieron someterse a la evaluación de respuesta prevista, 20 consiguieron controlar la enfermedad y 10 presentaron respuestas tumorales medibles. La duración mediana de estas respuestas fue de 11 meses y la supervivencia global mediana del conjunto tratado alcanzó 25 meses. Los investigadores también identificaron alteraciones en la expresión de genes relacionados con la respuesta al interferón entre los pacientes que respondieron al tratamiento.
Los resultados proporcionan información clínica sobre la actividad y la tolerabilidad de la combinación. El ensayo no incluyó un grupo comparativo que permitiera determinar cuánto beneficio adicional aportaba cada medicamento. Mientras los tratamientos CAR-T para determinadas neoplasias sanguíneas ya forman parte de la práctica clínica, las intervenciones dirigidas contra macrófagos, los mecanismos de evasión del melanoma y varias propuestas contra tumores sólidos continúan en investigación experimental. El estudio de Shaare Zedek representa una evaluación clínica temprana de la combinación de quimioterapia liposomal e inmunoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente tratado.
