Investigadores del Instituto Weizmann observaron que el sildenafil altera el transporte del colesterol en células tumorales y reduce las metástasis en modelos animales.
El sildenafil impide que las células utilicen parte de su colesterol
La propagación del cáncer hacia otros órganos depende de que las células tumorales puedan desprenderse del tumor inicial, desplazarse por el organismo y establecerse en nuevos tejidos. Durante este proceso necesitan mantener la estructura de sus membranas, reorganizar sus componentes internos y disponer de energía suficiente para sobrevivir. El colesterol participa en varias de estas funciones. Aunque suele relacionarse con las enfermedades cardiovasculares, también es un componente necesario de las membranas celulares y contribuye a procesos que permiten el desplazamiento y la supervivencia de las células cancerosas.
La disponibilidad de colesterol no depende únicamente de su concentración en la sangre. Las células pueden sintetizarlo, incorporarlo desde el exterior y redistribuirlo entre sus distintos compartimentos. Parte de ese transporte ocurre en los lisosomas, estructuras celulares que participan en la degradación y el procesamiento de materiales. Una alteración en la salida del colesterol desde estos compartimentos puede reducir la cantidad disponible para otras funciones, incluso cuando continúa presente dentro de la célula. Esta relación permitió identificar una función hasta entonces desconocida de un medicamento utilizado durante décadas para tratar la disfunción eréctil.
El medicamento es el sildenafil, principio activo de Viagra. Su desarrollo farmacológico comenzó con la investigación de tratamientos cardiovasculares, pero su capacidad para favorecer la erección determinó su comercialización para la disfunción eréctil en 1998. Posteriormente encontró aplicación en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Su mecanismo conocido consiste en inhibir la fosfodiesterasa tipo 5, o PDE5, una enzima que degrada el monofosfato de guanosina cíclico, denominado cGMP. Al impedir esa degradación, el sildenafil aumenta la disponibilidad de cGMP y favorece la relajación de determinados músculos vasculares, con el correspondiente aumento del flujo sanguíneo.
En el Instituto Weizmann de Ciencias, en Israel, un equipo dirigido por Yarden Ariav, del laboratorio de la profesora Ayelet Erez, examinó una función diferente de esta molécula. La investigación, publicada en 2026 en la revista Cancer Research, contó con la colaboración de especialistas del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, los servicios sanitarios israelíes Clalit y el Centro Médico Rabin. Los científicos estudiaron cómo la inhibición de PDE5A modifica el metabolismo de las células cancerosas y si esas modificaciones afectan su propagación. Para ello combinaron cultivos celulares, modelos animales y registros médicos de pacientes con cáncer.
Los investigadores identificaron una interacción entre el cGMP y una proteína llamada NPC1, encargada de facilitar el transporte de colesterol desde los lisosomas hacia otros compartimentos celulares. Cuando el sildenafil aumenta la concentración de cGMP, esta molécula puede unirse a NPC1 e interferir con su funcionamiento. Como consecuencia, parte del colesterol queda acumulado dentro de los lisosomas y disminuye su disponibilidad en otras regiones de la célula. Los experimentos mostraron que el fenómeno no consiste simplemente en reducir la cantidad total de colesterol, sino en alterar su distribución interna.
Qué ocurre con el colesterol cuando actúa el sildenafil
- El sildenafil inhibe PDE5A y aumenta la disponibilidad de cGMP.
- El cGMP puede unirse a la proteína NPC1 e interferir con el transporte de colesterol.
- Parte del colesterol queda retenido dentro de los lisosomas.
- Disminuye el colesterol disponible para otras funciones celulares.
La alteración del colesterol afecta el movimiento de células tumorales
La disminución del colesterol disponible modifica la organización de las membranas celulares. Esta sustancia participa en la formación de determinadas regiones de membrana que concentran proteínas implicadas en la comunicación celular. Cuando su disponibilidad disminuye, cambia la organización de esas regiones y se afectan procesos relacionados con la movilidad de las células tumorales. Los experimentos también identificaron alteraciones en la actividad de las mitocondrias, responsables de producir buena parte del ATP que utilizan las células. La combinación de cambios en las membranas y en el metabolismo energético redujo el desplazamiento de las células cancerosas examinadas.
La respuesta no fue idéntica en las células malignas y las no cancerosas. Los investigadores observaron que determinadas células tumorales presentan una expresión reducida de genes relacionados con el funcionamiento de los lisosomas. Esta característica aumenta su sensibilidad a las alteraciones del transporte de colesterol. En las células examinadas, la inhibición de PDE5A produjo efectos más pronunciados sobre las funciones asociadas con la progresión tumoral. La diferencia permitió identificar una vulnerabilidad metabólica que podría aprovecharse mediante tratamientos destinados a modificar la disponibilidad intracelular del colesterol.
Para comprobar estas consecuencias, el equipo utilizó modelos experimentales de cáncer de mama, pulmón y colon. Los cultivos tratados con sildenafil mostraron reducciones de la movilidad celular y, en distintos grados, de la viabilidad y la formación de colonias. En ratones, la administración del medicamento redujo la formación de lesiones metastásicas en los pulmones. En uno de los modelos de cáncer de mama, su efecto sobre el crecimiento del tumor primario fue limitado, mientras que la disminución de las metástasis pulmonares fue significativa. Esta diferencia permitió distinguir sus efectos sobre la propagación del cáncer de los relacionados con el crecimiento del tumor inicial.
Los experimentos también incluyeron células humanas procedentes de distintos tipos de cáncer, entre ellos mama, próstata, colon y pulmón. Los resultados mostraron alteraciones semejantes en la viabilidad y la migración celular. Sin embargo, el mecanismo identificado también provocó una respuesta compensatoria. Ante la reducción del colesterol disponible, las células activaron procesos destinados a incrementar su fabricación. En esta respuesta participa SREBP2, una proteína que regula la expresión de genes relacionados con la síntesis de colesterol. Esta compensación permite explicar cómo las células intentan recuperar el suministro cuando se interrumpe su transporte interno.
La combinación con estatinas redujo más las metástasis en ratones
La respuesta compensatoria llevó a estudiar la combinación de sildenafil con estatinas, medicamentos utilizados para reducir la producción de colesterol. Ambos actúan sobre procesos diferentes. El sildenafil dificulta la salida del colesterol desde los lisosomas, mientras que las estatinas inhiben su síntesis. La combinación permite intervenir tanto en la distribución interna del colesterol como en su fabricación. Los investigadores examinaron si actuar sobre ambos procesos podía aumentar los efectos observados con sildenafil, especialmente en células tumorales que intentan compensar la menor disponibilidad de colesterol mediante un incremento de su producción.
En los modelos experimentales, la combinación con lovastatina redujo la migración de las células cancerosas y aumentó el efecto sobre determinados tumores y metástasis. La respuesta varió según el tipo de cáncer. En el modelo de cáncer de mama, el efecto combinado sobre las metástasis fue más pronunciado que en el modelo de cáncer de colon. Estas diferencias mostraron que la respuesta a la combinación farmacológica no es uniforme entre los tumores examinados y que sus efectos deben analizarse de acuerdo con las características de cada modelo experimental.
Los registros médicos muestran una asociación con mayor supervivencia
La investigación incorporó un análisis de información clínica procedente de Clalit, una de las principales organizaciones sanitarias de Israel. Su base de datos contiene aproximadamente veinte años de registros médicos de unos cinco millones de afiliados. Dentro de esa información, los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de supervivencia que incluyó a 40.567 pacientes varones con cáncer, de entre 35 y 65 años, diagnosticados entre 2008 y 2017. La evaluación examinó la relación entre la dispensación de sildenafil, el uso de estatinas y la supervivencia durante los cinco años posteriores al diagnóstico.
Los resultados mostraron una asociación entre la utilización de sildenafil y una menor mortalidad en determinados grupos de pacientes. Entre quienes habían recibido al menos tres dispensaciones del medicamento durante los seis meses anteriores al diagnóstico, el riesgo relativo de muerte durante el seguimiento fue inferior al de quienes no lo habían recibido. La asociación fue más pronunciada entre los pacientes que también utilizaban estatinas. En ese grupo, el análisis encontró una reducción relativa cercana al 31 % en el riesgo de muerte a cinco años.
Esta reducción describe una asociación estadística y no una disminución de mortalidad demostrada mediante la administración experimental del tratamiento a pacientes con cáncer. El análisis retrospectivo permitió comparar los resultados entre personas con distintas características clínicas y antecedentes farmacológicos, pero no sustituyó un ensayo clínico controlado. Los investigadores ajustaron sus cálculos mediante variables demográficas y médicas, aunque no disponían de información completa sobre la etapa del cáncer ni sobre todos los tratamientos recibidos. Estas diferencias pueden influir en la supervivencia y no permiten atribuir exclusivamente al sildenafil los resultados observados.
Los experimentos celulares y animales demostraron efectos sobre el transporte de colesterol y la formación de metástasis, mientras que los registros sanitarios aportaron una asociación compatible con esos hallazgos. Sin embargo, ambas clases de evidencia permiten establecer conclusiones diferentes. La reducción de las metástasis se observó directamente en modelos experimentales, mientras que la información clínica permitió identificar diferencias de supervivencia entre pacientes con distintos antecedentes farmacológicos. El análisis de los historiales no permite determinar si administrar sildenafil a pacientes con cáncer produciría los mismos beneficios observados en los experimentos.
El uso del sildenafil contra el cáncer aún requiere ensayos clínicos
Una posible aplicación futura se encuentra en el cáncer de mama triple negativo, una variante que carece de determinados receptores utilizados como blancos terapéuticos en otros tipos de cáncer de mama. Los experimentos con modelos de esta enfermedad mostraron sensibilidad a la alteración del transporte intracelular del colesterol. Además, parte de los ensayos animales se realizaron en hembras, lo que permitió estudiar los efectos del sildenafil sin depender de sus funciones relacionadas con la fisiología reproductiva masculina. Estos resultados justifican investigar su posible utilización como tratamiento complementario, especialmente en enfermedades con un elevado riesgo de propagación metastásica.
El sildenafil cuenta con décadas de utilización médica y con información clínica sobre sus efectos farmacológicos, sus contraindicaciones y sus interacciones con otros medicamentos. Sin embargo, su utilización para impedir la propagación del cáncer todavía requiere determinar las dosis, los esquemas de administración, la seguridad de las combinaciones y los tipos de pacientes que podrían beneficiarse. La investigación del Instituto Weizmann identificó un mecanismo molecular, demostró efectos antimetastásicos en modelos experimentales y encontró asociaciones de supervivencia en registros sanitarios. Su aplicación oncológica permanece en fase de investigación, pendiente de ensayos clínicos que permitan establecer su eficacia y seguridad en pacientes con cáncer.
