¿Cómo mata el COVID-19? La incertidumbre sobre si es el propio Coronavirus – o la respuesta del sistema inmunológico de una persona – lo que en última instancia abruma los órganos de un paciente, está haciendo difícil que los médicos determinen la mejor manera de tratar a los pacientes que están gravemente enfermos con el coronavirus.
Los datos clínicos sugieren que el sistema inmunológico desempeña un papel en el declive y la muerte de las personas infectadas con el nuevo coronavirus, y esto ha impulsado el impulso de tratamientos como los esteroides que frenan esa respuesta inmunológica. Pero algunos de estos tratamientos actúan en general para suprimir el sistema inmunológico, alimentando los temores de que podrían en realidad obstaculizar la capacidad del cuerpo para mantener la infección viral a raya.
“Mi mayor temor es que esto se lleve a un extremo, en el que la gente utilice todo lo que pueda conseguir para desactivar la respuesta inmunológica”, dice Daniel Chen, inmunólogo y director médico de IGM Biosciences en Mountain View, California. “No se puede derribar el sistema inmunológico en un momento en que está luchando contra una infección”.
Carrera por los tratamientos
A medida que los pacientes con coronavirus inundan los hospitales de todo el mundo, los médicos se abren paso a través de corrientes de datos incompletos y preimpresos que no han sido revisados por homólogos, luchando por encontrar formas de ayudar a sus pacientes y compartiendo experiencias en los medios sociales. Algunos médicos están probando cócteles de terapias no probadas en un intento desesperado por salvar vidas.
“La gente está viendo cómo se deterioran los pacientes ante sus ojos, y hay una motivación muy fuerte para buscar cualquier terapia que se considere eficaz”, dice Kenneth Baillie, anestesista de cuidados intensivos de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido). “Cuando me siento impotente al pie de una cama, me siento igual”.
Algunos de los primeros análisis de pacientes con coronavirus en China sugirieron que podría ser no solo el virus que hace estragos en los pulmones y mata, sino que una respuesta inmunológica hiperactiva también podría enfermar gravemente a las personas o causarles la muerte. Algunas personas que estaban gravemente enfermas de COVID-19 tenían altos niveles en la sangre de proteínas llamadas citoquinas, algunas de las cuales pueden aumentar la respuesta inmunológica. Entre ellas se incluye una pequeña pero potente proteína de alerta llamada interleucina-6 (IL-6). La IL-6 es una llamada a los brazos de algunos componentes del sistema inmunológico, incluyendo las células llamadas macrófagos. Los macrófagos alimentan la inflamación y también pueden dañar las células pulmonares normales. La liberación de esas citoquinas, conocida como tormenta de citoquinas, también puede ocurrir con otros virus, como el VIH.
El antídoto ideal, entonces, sería una droga que bloquee la actividad del IL-6 y reduzca el flujo de los macrófagos hacia los pulmones. Tales drogas, conocidas como inhibidores de IL-6, ya existen para el tratamiento de la artritis reumatoide y otros trastornos. Uno llamado Actemra (tocilizumab), fabricado por la empresa farmacéutica suiza Roche, ha sido aprobado en China para tratar a pacientes con coronavirus, e investigadores de todo el mundo están trabajando con ahínco para probarlo, así como otros fármacos de este tipo.
Desafíos inmunológicos
Pero a nivel mundial no hay suficiente droga para todos, y muchos médicos están recurriendo a los esteroides, que amortiguan más ampliamente el sistema inmunológico, dice James Gulley, inmuno-oncólogo del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland. Los inhibidores de la IL-6 pueden suprimir solo aquellas respuestas inmunológicas que están gobernadas por la IL-6, permitiendo que continúen otras respuestas inmunológicas que podrían ayudar al cuerpo a combatir al COVID-19. Pero los esteroides y algunas otras terapias que actúan de manera más general podrían reducir significativamente la capacidad del cuerpo para combatir la infección en general. Estos medicamentos no solo suprimirán a los macrófagos, sino también a las células inmunes llamadas células T CD4, que son cruciales para iniciar las respuestas inmunológicas, y también a las células T CD8, que son los asesinos antivirales del cuerpo, capaces de destruir las células infectadas con más precisión que los macrófagos. “Cuando las cosas se pongan realmente mal, se echarán a los esteroides”, dice Gulley. “Estoy un poco preocupado sobre adónde van algunas personas”.
Chen señala que, aunque los niveles de IL-6 son altos en algunos pacientes agudamente enfermos, las cargas virales también son altas, lo que sugiere que el cuerpo todavía está luchando contra una infección viral activa. “Hay que asumir que hay una respuesta inmune antiviral en curso que es importante para estos pacientes”, dice. Si es así, entonces la reducción de las células T CD4 y CD8 podría socavar esa respuesta.
Los esteroides y otros inmunosupresores ya están siendo probados contra el coronavirus en ensayos clínicos. En marzo, los investigadores del Reino Unido lanzaron el estudio RECOVERY, un ensayo clínico aleatorio que evaluará el esteroide dexametasona y otros tratamientos potenciales para el COVID-19. Esto preocupa a la reumatóloga Jessica Manson del Hospital University College de Londres. La evidencia de brotes anteriores causados por coronavirus relacionados sugiere que los esteroides tienen poco beneficio, e incluso podría retrasar el tiempo que los pacientes tardan en deshacerse del virus, dice ella. Y el ensayo de RECUPERACIÓN pide que se den los tratamientos antes de que los pacientes se enfermen gravemente y no tengan otro recurso.
Pero Peter Horby, que estudia las enfermedades infecciosas en la Universidad de Oxford en el Reino Unido y líder del ensayo RECOVERY, señala que el ensayo utilizará dosis relativamente bajas de esteroides. “No se recomiendan rutinariamente dosis más altas, pero el jurado está a favor de dosis más bajas”, dice. “Y muchas autoridades, incluyendo la Organización Mundial de la Salud, recomiendan un ensayo”.
Terapia combinada
No es raro que se produzca una combinación de daños causados por un virus y la respuesta inmunológica a éste, dice Rafi Ahmed, inmunólogo viral de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia. Los efectos de los virus de “choque y fuga” como el norovirus, que hacen que la gente se enferme casi inmediatamente después de la infección, se deben más probablemente al propio virus, dice. Por el contrario, las personas infectadas con virus como el coronavirus no muestran síntomas hasta varios días después de la infección. Para entonces, los daños colaterales de la respuesta inmunológica a menudo contribuyen a la enfermedad.
“Es muy difícil diseccionar qué porcentaje se debe al propio virus y qué porcentaje a la respuesta inmunológica”, dice Ahmed. “Pero casi siempre es una combinación de las dos.
A falta de una respuesta, Ahmed tiene la esperanza de que los investigadores lleguen a una terapia combinada, como un inhibidor de la IL-6 que no suprima completamente el sistema inmunológico, combinado con un medicamento antiviral que se dirija directamente al virus. También se están probando otros medicamentos que se dirigen al sistema inmunológico, incluyendo uno llamado anakinra, que se dirige a una proteína de señalización llamada IL-1, y que podría proporcionar una forma de reducir las respuestas inmunológicas específicas sin obstaculizar las células T CD4 y CD8, dice Chen.
Pero Baillie dice que dado el uso generalizado de esteroides para tratar a las personas con coronavirus ya, es importante recopilar datos sobre la práctica. Y aunque también está preocupado por la supresión de las respuestas inmunológicas en los pacientes con coronavirus, señala que todavía es posible que la práctica pueda tener algún beneficio. “Lo único responsable es utilizarlos en el contexto de un ensayo clínico aleatorio”, dice. “No hay otra forma de saber si un tratamiento está funcionando”.
