Un equipo conjunto israelí-portugués ha identificado y sintetizado una pequeña molécula que pone la inmunoterapia al alcance de todos los pacientes con cáncer al ser una alternativa más accesible y eficaz que un anticuerpo para tratar una serie de cánceres.
Los investigadores de la Universidad de Tel Aviv (TAU) y la Universidad de Lisboa califican su trabajo de “avance”. El equipo internacional de investigadores estaba dirigido por la profesora Ronit Sachi-Fainaro, jefa del Centro de Investigación de Biología del Cáncer y del Laboratorio de Investigación del Cáncer y Nanomedicina de la Facultad de Medicina Sackler de la TAU, y las profesoras Helena Florindo y Rita Guedes, del Instituto de Investigación de Medicamentos de la Facultad de Farmacia de la universidad de la capital portuguesa.
Los resultados del estudio acaban de publicarse en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer con el título “Therapeutic targeting of programmed cell death protein 1/ PD-ligand 1 (PD-1/PD-L1) blockade by novel small-molecule inhibitors recruits cytotoxic T cells into solid tumor microenvironment”.
“En 2018, el Premio Nobel de Medicina fue otorgado a James Allison y Tasuku Honjo por su contribución al estudio de la inmunoterapia, el tratamiento del cáncer a través de la activación del sistema inmunológico”, dijo Satchi-Fainaro. “Honjo descubrió que las células inmunitarias denominadas células T expresan la proteína PD-1 que desactiva la actividad propia de las células T cuando se une a la proteína PD-L1 expresada en las células cancerosas. De hecho, la interacción entre la PD-1 y la PD-L1 permite a las células cancerosas paralizar las células T, impidiéndoles atacar a las células cancerosas. Honjo ha desarrollado anticuerpos que neutralizan la PD-1 o la PD-L1, liberando así a las células T para que luchen eficazmente contra el cáncer”.
Hasta ahora, sólo los anticuerpos monoclonales -un tipo de proteína que se fabrica en el laboratorio y puede unirse a determinadas dianas del organismo-, como los antígenos de la superficie de las células cancerosas, están aprobados para su uso clínico como inhibidores de PD-1/PD-L1, y se consideran la gran promesa en la lucha contra el cáncer. La inhibición de PD-1 o PD-L1 ha mostrado resultados clínicos interesantes en diversos cánceres humanos. Esta inmunoterapia puede mejorar significativamente el resultado de los pacientes, sin los graves efectos secundarios que acompañan a tratamientos como la quimioterapia. Sin embargo, la producción de estos anticuerpos es cara, por lo que no están al alcance de todos los pacientes. Además, el tratamiento no afecta a todas las partes de los tumores sólidos porque los anticuerpos son demasiado grandes para penetrar y llegar a las zonas menos accesibles y expuestas del tumor.
Ahora, los miembros del equipo israelí y portugués han utilizado herramientas bioinformáticas y de análisis de datos para encontrar una alternativa más pequeña e inteligente a estos anticuerpos. “Identificamos una nueva y prometedora familia de candidatos de moléculas pequeñas que regulan la vía de señalización PD-L1/PD-1, promoviendo una amplia infiltración de células T CD8 efectoras en el microambiente tumoral”, declararon.
“La Dra. Rita Acúrcio, investigadora postdoctoral, comenzó con miles de estructuras moleculares y, mediante el uso de modelos de diseño de fármacos asistido por ordenador (CADD) y bases de datos, redujimos la lista de candidatos hasta llegar a la mejor estructura”, explicó Satchi-Fainaro. “En la segunda fase, confirmamos que la pequeña molécula controla el crecimiento de los tumores con la misma eficacia que los anticuerpos: inhibe la PD-L1 en animales diseñados para tener células T humanas. En otras palabras, hemos desarrollado una molécula que puede inhibir la unión de PD-1/PD-L1 y recordar al sistema inmunitario que debe atacar el cáncer”.
¿Por qué es mejor?
La nueva molécula tiene algunas ventajas importantes sobre el tratamiento con anticuerpos. Dado que el anticuerpo es una molécula biológica y no sintética, su producción requiere una infraestructura compleja y fondos considerables, con un coste de unos 200.000 dólares al año por paciente. “En cambio, ya hemos sintetizado la pequeña molécula con un equipo sencillo en poco tiempo y a una fracción del coste. Otra ventaja de la pequeña molécula es que los pacientes probablemente podrán tomarla por vía oral en casa, sin necesidad de administrarla por vía intravenosa en el hospital”, continuó Satchi-Fainaru.
Además de las consideraciones de accesibilidad, los experimentos demuestran que la pequeña molécula mejora la activación de las células inmunitarias dentro de la masa tumoral sólida. “La superficie de un tumor sólido es heterogénea. Si hay menos vasos sanguíneos en una zona concreta del tumor, el anticuerpo no podrá entrar. La pequeña molécula, en cambio, se difunde y, por tanto, no depende totalmente de los vasos sanguíneos del tumor ni de su hiperpermeabilidad. Creo que en el futuro, la pequeña molécula estará disponible comercialmente y hará que la inmunoterapia sea asequible para los pacientes con cáncer”.
